4.1 Science des protéines, d’un acide aminé aux séquences et structures
Les protéines sont de grandes molécules complexes qui jouent un rôle essentiel pour maintenir le fonctionnement normal du corps humain. Ils sont essentiels non seulement pour la structure et la fonction, mais aussi pour la régulation entre les tissus et les organes du corps. Les protéines sont constituées de centaines d’unités plus petites appelées acides aminés qui sont attachées les unes aux autres par des liaisons peptidiques, formant une longue chaîne.
4.2 Sites actifs protéiques
Habituellement, le site actif d’une protéine se situe sur son centre d’action et, la clé de sa fonction. La première étape consiste à détecter les sites actifs à la surface de la protéine et à décrire avec précision leurs caractéristiques et leurs limites. Ces spécifications sont des intrants essentiels pour la prédiction ultérieure de la pharmacocinabilité de la cible ou la comparaison de la cible. La plupart des algorithmes de détection de site actif sont basés sur une modélisation géométrique ou un calcul basé sur des caractéristiques énergétiques.
4.3 Le rôle des poches protéiques
La forme et les propriétés de la surface de la protéine déterminent les interactions possibles avec les ligands et autres macromolécules. Les poches sont une caractéristique importante mais ambiguë de cette surface. Au cours du processus de découverte de médicaments, la première étape du dépistage des composés de plomb et des molécules potentielles en tant que médicaments est généralement une sélection de la forme de la poche de liaison. La forme joue un rôle dans de nombreuses méthodes pharmacologiques computationnelles. Sur la base des résultats existants, la plupart des caractéristiques importantes pour prédire la liaison au médicament dépendaient de la taille et de la forme de la poche de liaison, les propriétés chimiques étant d’importance secondaire. La forme de la surface est également importante pour les interactions entre les protéines et l’eau. Cependant, la définition de poches discrètes ou de sites d’interaction possibles reste encore floue, en raison de la forme et de l’emplacement des poches voisines qui affectent la promiscuité et la diversité des sites de liaison. Étant donné que la plupart des poches sont ouvertes au solvant, définir la bordure d’une poche est la principale difficulté. Ceux fermés au solvant que nous appelons cavités enterrées. Avec l’avantage d’une étendue, d’une surface et d’un volume bien définis, les cavités enterrées sont plus faciles à localiser. En revanche, la bordure d’une poche ouverte définit sa bouche et elle fournit la coupure pour la détermination de la surface et du volume. Même définir la poche comme un ensemble de résidus ne définit pas le volume ou l’embouchure de la poche.
4.4 Prédiction du rôle de la droguabilité
Dans l’industrie pharmaceutique, la stratégie prioritaire actuelle pour l’évaluation des cibles est le criblage à haut débit (SHT). Les criblages RMN sont appliqués à de grands ensembles de données composés. Les caractéristiques chimiques des composés se liant à des cibles spécifiques sont mesurées, de sorte que la façon dont les ensembles de composés se lient à l’espace chimique décidera de l’efficacité de liaison. Les taux de réussite de l’amarrage virtuel des ligands de type médicamenteux dans les sites actifs des protéines cibles seraient détectés pour la priorisation, alors que la plupart des sites actifs se trouvent au niveau des poches.
Avec les avantages d’une grande quantité de données structurelles, des méthodes de calcul de différentes perspectives pour la prédiction de la droguabilité ont été introduites au cours des 30 dernières années avec des résultats positifs, en tant qu’instrument essentiel pour accélérer l’accessibilité de la prédiction. De nombreux candidats ont déjà été intégrés dans le pipeline de découverte de médicaments depuis lors.
