Les patients atteints de cancer anticipent souvent avec crainte la perspective de nombreuses conséquences négatives potentielles résultant de la chimiothérapie antinéoplasique. Les effets indésirables courants (EI) des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie (CINV) sont au sommet de leurs préoccupations.1-3 Lorsque le CINV n’est pas traité, il affecte plus de 60% à 80% des patients atteints de cancer.4 CINV a non seulement un impact négatif sur la qualité de vie (QV) du patient, 4-6 mais aussi sur la QV de la famille du patient.7 Sans prévention et contrôle du CINV, les patients peuvent subir de nombreux événements indésirables pouvant affecter leur QV et / ou les résultats du traitement,8-10 y compris l’arrêt de la chimiothérapie,3 qui souligne la nécessité de mesures de prévention et de contrôle adéquates.

Le CINV est un problème important en oncologie qui nécessite une prise en charge active à la fois pour la prévention et le traitement. Dans le CINV, l’accent est clairement mis sur la prévention pour éviter les problèmes cliniques, de qualité de vie et économiques qui surviennent lorsque le CINV n’est pas bien contrôlé. Avec des protocoles antiémétiques mis à jour et des agents antiémétiques plus récents, les fournisseurs de soins de santé et les pharmaciens peuvent être prêts à mettre en œuvre les stratégies de prévention et de traitement les plus appropriées.

Définition et classifications du CINV

Définition du CINV

Bien que les nausées et les vomissements soient regroupés dans le CINV et qu’ils surviennent souvent ensemble, les symptômes peuvent survenir indépendamment.11 La nausée survient plus fréquemment lors de la chimiothérapie du cancer11 et est décrite comme la sensation subjective ou la sensation d’estomac instable dans l’épigastre et / ou la gorge, associée à une sensation de vomissement imminent. Le vomissement, en tant qu’effet distinct, est l’expulsion physique du contenu de l’estomac par la bouche.12,13 Malgré des progrès dans le contrôle des vomissements, la nausée reste un problème pour de nombreux patients. Dans cette activité, les séquelles de nausées et de vomissements seront discutées ensemble, sauf indication contraire.

Classifications des CINV

Les CINV peuvent être classés en 5 types (tableau 114-19): aiguë, retardée, anticipée, percée et réfractaire. Le CINV aigu survient dans les 24 heures suivant l’administration initiale d’un agent antinéoplasique, tandis que le CINV retardé survient après 24 heures et peut atteindre son pic 2 à 3 jours après l’administration.14-16 Une fois qu’un patient subit une CINV, il peut alors ressentir une CINV anticipative, qui survient lorsqu’une expérience sensorielle (par exemple, odeur, son, goût) déclenche un épisode de nausée et / ou de vomissements avant l’administration ultérieure d’un traitement de chimiothérapie.16-18 Le CINV révolutionnaire peut être défini comme des nausées et / ou des vomissements qui surviennent dans les 5 jours suivant le traitement de chimiothérapie malgré l’utilisation d’un protocole antiémétique recommandé par les lignes directrices, qui nécessite l’ajout d’un plus grand nombre d’agents appelés « médicaments de secours ». »17,19 Le CINV réfractaire peut être décrit comme des nausées et / ou des vomissements qui surviennent systématiquement lors des cycles de chimiothérapie ultérieurs malgré l’utilisation d’un régime antiémétique recommandé par les lignes directrices.19

Physiopathologie

La physiopathologie du CINV comprend les voies du système nerveux périphérique et central (SNC) avec différents mécanismes impliqués dans le CINV aigu et le CINV retardé.10,20,21 Dans le CINV aigu, les radicaux libres générés par des agents chimiothérapeutiques toxiques stimulent les cellules entérochromaffines du tractus gastro-intestinal, provoquant la libération de sérotonine.10,22 Par la suite, la sérotonine se lie aux nerfs afférents vagaux intestinaux via les récepteurs 5-HT3, qui déclenchent le réflexe de vomissement via le noyau du tractus solitaire (NTS) et la zone de déclenchement des chimiorécepteurs (CTZ) dans le SNC.La signalisation du récepteur 10,22 5-HT3 peut également jouer un rôle dans le CINV retardé, mais dans une moindre mesure que dans le CINV aigu.10 La substance P est considérée comme le principal neurotransmetteur impliqué dans le CINV retardé. Les médicaments chimiothérapeutiques déclenchent la libération de la substance P des neurones des systèmes nerveux central et périphérique, qui se lie ensuite aux récepteurs de la neurokinine-1 (NK1) principalement dans le SNRC pour provoquer des vomissements.10,22 Dans le CINV aigu et retardé, la coordination des nausées et des vomissements se produit dans le centre des vomissements de la moelle oblongue via des signaux provenant du NTS, du CTZ ou des nerfs vagaux afférents.10 Les agents antiémétiques recommandés pour le CINV aigu et retardé découlent des différences de physiopathologie. Cependant, il existe des preuves de « discussions croisées » entre les voies 5-HT3 et NK1 qui peuvent guider les stratégies de traitement et de prévention.10

Le CINV anticipé est généralement considéré comme une réponse conditionnée à un épisode antérieur de CINV.16-18 Un stimulus sensoriel (par exemple, la vue, le son, l’odorat) présent au moment d’un épisode de CINV conditionne le patient à associer le stimulus à des nausées et des vomissements. Une exposition ultérieure au stimulus déclenche alors la réponse conditionnée de nausées et de vomissements.13,23 L’exemple classique est le patient qui devient nauséeux simplement en arrivant dans la salle de perfusion de chimiothérapie. La prévention du CINV aigu et retardé est la meilleure approche du CINV anticipatif afin qu’un stimulus sensoriel ne soit pas établi.

Facteurs de risque

Les facteurs de risque de développer une CINV peuvent être classés comme liés au patient ou liés au traitement.24 Bien qu’il puisse y avoir une certaine variabilité dans les facteurs de risque des patients en fonction du régime de chimiothérapie, les facteurs les plus courants chez les patients comprennent l’âge, le sexe, des antécédents de mal des transports et / ou de nausées et de vomissements liés à la grossesse, des antécédents de consommation d’alcool et des vomissements avec une chimiothérapie antérieure. Les patients de moins de 50 ans ont un risque plus élevé de CINV.15,24,25 Le sexe semble être un facteur à risque plus élevé généralement associé aux femmes15,24; cependant, une analyse multivariée récente suggère un rôle moins important du sexe sur le risque de CINV.25 Patientes qui ont des antécédents de mal des transports et / ou de nausées et de vomissements liés à la grossesse ont un risque plus élevé de développer une CINV. Des antécédents de consommation élevée d’alcool (par exemple, ≥5 verres par semaine) ont tendance à réduire le risque de CINV, 15, 24, peut-être en raison de la désensibilisation de la CTZ.15 Les bases de certains facteurs de risque couvrent les éléments du patient et du traitement. Un facteur de risque qui peut être atténué par des mesures préventives est les épisodes précédents de CINV, et cela est particulièrement vrai pour les CINV anticipatifs.15,24,25 En ce qui concerne les épisodes précédents de CINV, un autre facteur de risque est le non-respect des directives de traitement antiémétique,25 un facteur qui dépend clairement des fournisseurs de soins de santé.

Risque émétogène

L’un des facteurs de risque les plus fiables pour le CINV est le type de régime antinéoplasique administré. En plus des mécanismes d’action variables, les agents de chimiothérapie varient également en ce qui concerne leur capacité relative à provoquer des vomissements, c’est-à-dire le risque émétogène, qui est influencé par le médicament, la dose, la voie, le calendrier et la combinaison avec d’autres agents de chimiothérapie.26,27 Aux fins de cette activité, l’accent sera mis sur le traitement du CINV dans les groupes à risque émétique élevé et modéré. Dans la catégorie à haut risque, le médicament a le potentiel d’induire le CINV chez > 90% des patients en l’absence de prophylaxie antiémétique, tandis que dans la catégorie à risque modéré, le potentiel d’induire le CINV varie de 30% à 90% des patients.26 Dans le tableau 226, les agents de monothérapie, qu’ils soient administrés par voie intraveineuse ou orale, sont classés en fonction de leur potentiel de risque émétogène relatif.26

Thérapies médicales pharmacologiques et intégratives pour le CINV

Thérapies pharmacologiques

La prévention et le traitement du CINV sont basés sur son sous-type sous-jacent. L’objectif principal est de prévenir l’apparition de CINV afin d’éviter les épisodes ultérieurs de nausées et de vomissements et le potentiel de CINV anticipé. Des nausées et des vomissements incontrôlés ont des effets potentiels sur la QV du patient et l’adhésion à la chimiothérapie. Les différentes directives antiémétiques disponibles pour le CINV décrivent en détail les nombreuses options pour élaborer un régime adapté aux besoins d’un patient.17,27,28 Lors de la conception d’un régime antiémétique, le niveau de traitement est basé sur le médicament de chimiothérapie présentant le plus fort potentiel de vomissements. Par conséquent, si un régime de chimiothérapie comprend des médicaments présentant des risques émétiques faibles ou minimes, ainsi qu’un médicament à risque émétique élevé, tel que les anthracyclines, le régime antiémétique doit être adapté au médicament présentant le risque émétique le plus élevé. Le contrôle des vomissements doit être individualisé en fonction des besoins du patient et, en fonction des agents chimiothérapeutiques utilisés, de la durée du traitement, de la voie d’administration de l’antiémétique et des considérations relatives aux EI des agents antiémétiques.

Les principales classes pharmacologiques de médicaments utilisés dans la prévention et le traitement du CINV (tableau 327) sont les antagonistes des récepteurs 5-HT3, les antagonistes des récepteurs NK1 et les corticostéroïdes; ils comprennent également, dans une moindre mesure, les antagonistes de la dopamine, les benzodiazépines, les cannabinoïdes et l’antipsychotique atypique, l’olanzapine. Avec différents mécanismes d’action, les agents sont généralement administrés dans des protocoles d’association pour fournir un contrôle antiémétique maximal, en particulier lorsque les patients suivent des schémas chimiothérapeutiques à risque émétique élevé ou modéré.

Antagonistes des récepteurs 5-HT3

Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 agissent sur les récepteurs de la sérotonine à la fois de manière périphérique dans l’intestin et centrale dans la CTZ.29 Cette classe comprend les antagonistes des récepteurs 5-HT3 de première génération, l’ondansétron, le dolasétron et le granisétron, avec des demi-vies comprises entre 3 et 9 heures. Le composé de deuxième génération de cette classe, le palonosétron, a une demi-vie d’environ 40 heures.29 Les différences de demi-vie influencent le dosage et éventuellement l’indication. L’ondansétron, le dolasétron et le granisétron sont les plus couramment utilisés dans le CINV aigu.30,31 Le palonosétron démontre également une efficacité dans le CINV retardé.32-35 Les EI courants pour les antagonistes du 5-HT3 comprennent des maux de tête et des effets gastro-intestinaux tels que la constipation, ainsi qu’une élévation des taux d’aminotransférases hépatiques.36-39 Il convient de noter en particulier que l’ondansétron et le dolasétron doivent être administrés avec prudence chez les patients atteints du syndrome du QT long.36,38

Antagonistes des récepteurs NK1

Les antagonistes des récepteurs NK1 agissent de manière périphérique et centrale en bloquant la liaison de la substance P au récepteur NK1.40 Les médicaments approuvés de cette classe comprennent l’aprépitant, le fosaprépitant (un promédicament d’aprépitant pour injection) et le rolapitant.41,42 Un autre antagoniste des récepteurs NK1, le nétupitant, est formulé avec l’antagoniste des récepteurs 5-HT3, le palonosétron, dans un produit combiné à dose fixe pour le CINV aigu et retardé.43 Les antagonistes NK1 ne sont pas utilisés comme agents antiémétiques uniques dans le CINV aigu, mais plutôt typiquement en association avec un antagoniste 5-HT3 et de la dexaméthasone. L’aprépitant peut également être utilisé dans le CINV retardé.17,27,28 Les EI des antagonistes des récepteurs NK1 sont généralement limités à la diarrhée, à la fatigue et aux nausées,44-48 mais les agents individuels ont des EI spécialisés qui sont remarquables. L’aprépitant est métabolisé par et est un inhibiteur modéré du CYP3A4, ce qui peut entraîner des interactions médicamenteuses. Particulièrement important dans le CINV, l’aprépitant provoque une augmentation des taux plasmatiques de dexaméthasone; par conséquent, une réduction des doses de dexaméthasone est nécessaire lorsqu’elle est utilisée en association avec des schémas antiémétiques.29,49-51 L’aprépitant et le fosaprépitant sont également contre-indiqués chez les patients recevant du pimozide car l’inhibition du métabolisme peut entraîner une augmentation des taux de pimozide pouvant entraîner des réactions graves ou potentiellement mortelles, y compris un allongement de l’intervalle QT.41 En outre, l’aprépitant et le fosaprépitant doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant de la warfarine, en raison d’une diminution potentielle du rapport normalisé international; des interactions médicamenteuses sont possibles avec les substrats du CYP3A4, les inhibiteurs du CYP3A4 et les inducteurs du CYP3A4.41

Le rolapitant est généralement bien toléré, moins de 10 % des patients présentant des EI liés au traitement.44,45 Les EI les plus fréquents avec le rolapitant étaient similaires à ceux des groupes témoins et comprenaient une neutropénie, un hoquet et des étourdissements.42 Bien que le rolapitant ne soit pas un inhibiteur ou un inducteur du CYP3A4,52 il est métabolisé par l’enzyme et les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampine, peuvent réduire les taux sanguins et l’efficacité du rolapitant.42 En tant qu’inhibiteur du CYP2D6, le rolapitant est contre-indiqué chez les patients recevant de la thioridazine et l’administration concomitante doit être évitée avec d’autres substrats du CYP2D6, tels que le pimozide, mais aucun ajustement posologique n’est nécessaire avec la dexaméthasone.42

Pour l’association nétupitant/palonosétron (NEPA), les EI comprennent l’asthénie, la dyspepsie, la fatigue, le hoquet et l’érythème, et les EI graves rapportés dans les essais cliniques incluent la neutropénie et la leucopénie.53,54 Le Nétupitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4 et des interactions médicamenteuses sont possibles chez les patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A4, mais aucune contre-indication n’est répertoriée.43 La NEPA doit cependant être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère.43

Corticostéroïdes

Bien que le mécanisme d’action des corticostéroïdes en tant qu’antiémétiques ne soit pas entièrement clair, leur utilisation dans le CINV remonte aux années 1980.29 La dexaméthasone est le corticostéroïde de choix pour le CINV, et elle est souvent utilisée en association avec d’autres agents pour augmenter l’efficacité antiémétique dans le CINV aigu et retardé. La dexaméthasone peut également être utilisée en monothérapie dans les schémas chimiothérapeutiques à faible risque émétique.17,27,28

D’autres Agents

Des antagonistes des récepteurs de la dopamine (par exemple, le métoclopramide, la prochlorpérazine) ont été utilisés dans les premières tentatives d’atténuation du CINV. Ces médicaments ont toujours leur place dans les schémas thérapeutiques actuels du CINV.17,27,28 Il est important de souligner que ces agents sont utilisés dans le CINV révolutionnaire et qu’en tant que médicament de secours, ils présentent de nombreux EI, les plus inquiétants étant les symptômes extrapyramidaux. Bien qu’une utilisation non indiquée sur l’étiquette, l’antipsychotique atypique, l’olanzapine, a gagné un rôle pour ses effets antiémétiques, en particulier pour le CINV révolutionnaire.17,27,28 Les effets indésirables fréquents associés à l’olanzapine comprennent la sédation, la fatigue, les maux de tête, la bouche sèche, l’hyperglycémie et la diarrhée.55-57 L’Olanzapine peut également augmenter le risque de symptômes extrapyramidaux.57 Les benzodiazépines sont le plus souvent utilisées dans le traitement du CINV anticipatif, mais peuvent également être incluses dans des schémas thérapeutiques pour traiter le CINV révolutionnaire ou réfractaire.17,27,28

Des lignes directrices antiémétiques sont publiées par plusieurs grandes organisations de lutte contre le cancer, dont l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et conjointement par la Société Européenne d’Oncologie Médicale (ESMO) et la Multinationale Association of Supportive Care in Cancer (MASCC).17,27,28 Une différence notable entre les lignes directrices est la prise en compte des cannabinoïdes. Dans les directives ASCO et MASCC / ESMO, les cannabinoïdes ne sont pas répertoriés comme alternatives antiémétiques, tandis que les directives NCCN énumèrent les cannabinoïdes comme options pour le CINV révolutionnaire / réfractaire.17,27,28 De plus, dans les directives ASCO et NCCN, le palonosétron est considéré comme l’antagoniste 5-HT3 préféré pour les traitements de chimiothérapie émétogène modérés, tandis que les directives MASCC / ESMO ne spécifient aucun antagoniste 5-HT3 particulier.17,27,28,58 Un schéma généralisé pour les protocoles antiémétiques des différentes lignes directrices se trouve dans le tableau 4.10,17,22,27,28,59

Traitements médicaux intégratifs

Compte tenu des préférences croissantes pour la médecine intégrative utilisant des thérapies complémentaires et alternatives, les patients peuvent exprimer un intérêt pour des alternatives aux traitements pharmacologiques standard pour le CINV. Les pharmaciens et les autres fournisseurs de soins de santé doivent être au courant des traitements non pharmacologiques ou alternatifs afin qu’ils puissent fournir les conseils appropriés aux patients. Comme c’est courant avec les traitements médicaux alternatifs, il y a généralement une pénurie d’essais bien contrôlés pour évaluer correctement ces traitements alternatifs. Les pharmaciens et autres fournisseurs de soins de santé peuvent trouver utile d’engager leurs patients dans des conversations concernant des traitements non pharmacologiques ou alternatifs. Même si les preuves cliniques font défaut, les patients peuvent tirer d’autres avantages de ces traitements. Les pharmaciens doivent également s’assurer que les traitements non pharmacologiques ou alternatifs n’interagissent pas de manière négative avec les traitements pharmacologiques.

Traitements comportementaux

Le CINV anticipatif, en tant que réponse apprise à un stimulus, peut répondre à des traitements non pharmacologiques, en particulier aux approches de modification comportementale.10,13,23,60 Les traitements antiémétiques peuvent en fait exacerber les nausées et les vomissements dans le CINV anticipé.61 Les approches comportementales du CINV anticipé peuvent être préférables; elles comprennent l’hypnose, la relaxation musculaire avec imagerie guidée, la musicothérapie, la désensibilisation systématique et le biofeedback.13,27 En particulier pour le CINV anticipé, les patients et les professionnels de santé peuvent également opter pour l’acupuncture ou l’acupression, dans laquelle des aiguilles ou une pression externe sont placées aux points de pression critiques du corps pour soulager les symptômes de nausées et de vomissements.27,62

Traitements alternatifs

Deux des traitements alternatifs de CINV les plus courants sont le gingembre et le cannabis, y compris ses diverses formes et dérivés synthétiques. Le gingembre (Zingiber officinale) a une longue histoire en tant qu’agent pour traiter les affections gastro-intestinales et c’est un remède à la maison relativement populaire pour les nausées et les vomissements. Des études suggèrent que le gingembre contient des composés bioactifs qui se lient aux récepteurs 5-HT3 et peuvent donc atténuer les symptômes de nausées et de vomissements.62,63 Alors que les essais cliniques contrôlés sur le gingembre pour le CINV ont donné des résultats mitigés, le gingembre, à des doses allant jusqu’à 4 grammes par jour, est classé dans la catégorie « généralement considéré comme sûr » par la FDA. Les patients doivent discuter avec leur médecin des doses de gingembre qu’ils prennent, en particulier pour le risque potentiel de saignement chez les patients atteints de thrombocytopénie.62 La plupart des succès cliniques semblent être observés lorsque le gingembre est utilisé comme traitement complémentaire avec les protocoles antiémétiques standard.62

Cannabinoïdes pour le CINV

Avec le débat public croissant sur le cannabis médicinal et le cannabis légalisé, les patients peuvent exprimer leur intérêt pour son utilisation pour le CINV. Une forme commerciale du cannabinoïde synthétique, le dronabinol, est sur le marché depuis 1985 et, en 2016, une formulation plus récente en solution buvable a été approuvée qui inclut le CINV à titre indicatif.64 De plus, la FDA a approuvé la formulation en capsule d’un autre cannabinoïde synthétique, le nabilone, en 1985.65 Après que le fabricant original du nabilone l’a retiré du marché, un autre fabricant a de nouveau reçu l’approbation de commercialisation en 2005.65 Les cannabinoïdes synthétiques, le dronabinol et le nabilone, sont généralement acceptés pour le traitement du CINV, en particulier les types révolutionnaires ou réfractaires.27 Il est important de noter que le dronabinol est un médicament de l’annexe III et que le nabilone est un médicament de l’annexe II.66-68

Rôle des pharmaciens

Les médicaments antiémétiques sont souvent utilisés pour prévenir le CINV causé par des schémas chimiothérapeutiques qui incluent souvent plusieurs médicaments. Avec la polypharmacie généralement requise en chimiothérapie et en CINV, les pharmaciens peuvent devenir des partenaires cruciaux avec d’autres professionnels de la santé et les patients pour optimiser les résultats cliniques. Les pharmaciens peuvent aider à respecter les directives standard du CINV, ce qui peut grandement aider à prévenir le CINV en premier lieu. Les pharmaciens admissibles peuvent également aspirer à obtenir une certification en oncologie69, ce qui peut améliorer leur capacité à fournir une expertise clinique avancée aux patients et à l’équipe médicale.

Résumé

Le CINV reste un EI courant de la chimiothérapie qui peut avoir un impact profond sur la vie des patients atteints de cancer. Le respect diligent des directives antiémétiques peut réduire l’incidence du CINV. Même avec une adhérence ferme, une percée ou un CINV réfractaire peut se produire qui nécessitera une évaluation clinique supplémentaire. Les pharmaciens connaissant bien les directives de traitement de CINV sont une ressource importante pour les patients, les soignants et les autres professionnels de la santé.  Affiliation de l’auteur: Touro College of Pharmacy, New York, NY.

Source de financement: Cette activité est soutenue par des bourses d’études d’Eisai Inc et de Tesaro, Inc.

Divulgation de l’auteur: Le Dr Adel n’a aucune relation financière pertinente avec des intérêts commerciaux à divulguer.

Information sur la paternité: Concept et conception; analyse et interprétation des données; supervision.

Adresse de correspondance à : [email protected] .

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