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Par Julia Bucklan, DO, et Zubair Ahmed, MD

Cet article est légèrement adapté du numéro d’avril 2020 du Cleveland Clinic Journal of Medicine (2020; 87: 211 à 218). Pour les références, voir la version originale ici.

La pierre angulaire du traitement préventif de la migraine a longtemps été des médicaments destinés à d’autres maladies — l’épilepsie, la dépression et l’hypertension. Mais en 2018, la FDA a approuvé trois nouveaux médicaments – l’erénumab, le galcanezumab et le fremanezumab — spécifiquement pour réduire la fréquence des crises de migraine. Un quatrième, l’eptinezumab, a été approuvé le 22 février 2020. Ces anticorps monoclonaux contre le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) ou ses récepteurs sont les premiers médicaments préventifs à cibler la physiopathologie de la migraine.

Les nouveaux médicaments représentent une nouvelle frontière attendue depuis longtemps dans la médecine des maux de tête. Bien qu’ils ne semblent pas plus efficaces que les médicaments actuels, ils ont de longues demi-vies, permettant une administration mensuelle ou même trimestrielle, et moins d’effets indésirables, ce qui peut améliorer l’observance. En outre, ils ne comportent aucune contre-indication pour les patients atteints d’une maladie du foie, d’une maladie rénale, d’un accident vasculaire cérébral ou d’une maladie coronarienne. Ils n’ont pas non plus d’interactions médicamenteuses significatives connues. Leur principal inconvénient est le coût (environ 700 $ par mois), bien que l’assurance puisse les payer et que les fabricants offrent des programmes d’assistance. Pour un aperçu des quatre antagonistes du CGRP approuvés par la FDA, voir le tableau 1 ici.

Un besoin de plus d’options

Les maux de tête, traités dès 1200 avant notre ère par les anciens Égyptiens, touchent près de la moitié de la population adulte mondiale. Rien qu’aux États-Unis, la migraine touche près de 40 millions de personnes. Elle est associée à une diminution de la fonction dans un groupe démographique par ailleurs sain et productif et est la principale cause d’années de vie en bonne santé perdues à la suite d’une invalidité de 15 à 49 ans.

Les médicaments utilisés depuis longtemps dans la prophylaxie de la migraine ont de nombreux effets indésirables et doivent être pris quotidiennement, ce qui peut entraîner une nonadhérence; plus de 80% des patients cessent de les prendre dans l’année.

La CGRP est une molécule clé dans la migraine

La migraine est un trouble multifactoriel avec des interactions complexes entre de multiples facteurs génétiques prédisposants et modulant des facteurs non génétiques.

La compréhension actuelle de la migraine est qu’une vague de dépolarisation neuronale et gliale active les nocicepteurs méningés innervés par le système trigéminovasculaire. Lorsque ces fibres afférentes périvasculaires sont activées, le signal traverse le ganglion trijumeau jusqu’aux neurones du complexe trigéminocervical, en utilisant le CGRP comme neurotransmetteur proéminent. Cela conduit à des symptômes tels que l’allodynie cutanée, les douleurs au cou, la photophobie, la phonophobie et l’osmophobie. Une fois que ce signal atteint le cortex visuel, il modifie la perception visuelle, entraînant une vision double, un changement de saturation des couleurs et une vision floue.

La découverte que l’utilisation d’un produit biologique actif en périphérie, l’onabotulinumtoxinA, pourrait être efficace dans la prophylaxie de la migraine a conduit à une étude plus approfondie du mécanisme d’action. Il est maintenant entendu que l’onabotulinumtoxinA inhibe la libération de CGRP par les fibres neuronales périphériques C et ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Le CGRP, découvert en 1982, est une molécule de grande taille. Il lie deux récepteurs principaux: récepteur de type récepteur de la calcitonine et protéine modifiant l’activité du récepteur 1. Cela conduit à une signalisation pouvant provoquer une vasodilatation ou une libération de neurotransmetteurs ou de cytokines, provoquant à son tour une inflammation neurogène et une excitabilité neuronale accrue.

Les récepteurs CGRP se trouvent sur tous les sites centraux et périphériques connus impliqués dans la pathogenèse de la migraine, y compris l’hypothalamus et le noyau parabrachial, et les niveaux de CGRP sont élevés pendant les crises de migraine et plus bas entre les crises. Des études chez l’animal ont d’abord montré que la stimulation du ganglion trijumeau était associée à une augmentation du flux sanguin et à la libération de CGRP, qui pourrait être inhibée par le sumatriptan ou la dihydroergotamine. Des études chez l’homme ont montré que le sumatriptan, en plus de soulager la migraine, abaissait les niveaux de CGRP dans la veine jugulaire interne. Il a également été démontré que le CGRP induisait des symptômes de type migraineux après perfusion intraveineuse.

Ces observations ont conduit les chercheurs à développer des médicaments qui ciblent et bloquent soit le ligand CGRP lui-même, soit les récepteurs sur lesquels il agit.

Antagonistes du CGRP: une nouvelle classe de médicaments

Les premiers antagonistes du CGRP à être étudiés étaient de petites molécules, avec des noms se terminant par le suffixe -gepant. Ces soi-disant gepants bloquent les récepteurs CGRP, et six se sont avérés efficaces dans le traitement aigu de la migraine épisodique. Cependant, leur développement a été interrompu en raison de rapports d’hépatotoxicité.

Les anticorps monoclonaux ciblant le CGRP ont ensuite été développés. Ces agents sont métabolisés par le système réticulo-endothélial et, par conséquent, contournent le métabolisme hépatique; à ce jour, aucun effet indésirable sur le foie n’a été rapporté. De plus, on ne pense pas que les anticorps injectables actuels soient contre-indiqués chez les patients atteints d’une maladie coronarienne, cérébrovasculaire, vasculaire périphérique ou rénale.

Efficacité des antagonistes de la CGRP

Les essais cliniques des anticorps monoclonaux (résumés dans le tableau 2 ici) ont révélé qu’ils étaient supérieurs au placebo et que leur efficacité était similaire aux traitements prophylactiques actuels pour la migraine épisodique et chronique. (La migraine épisodique est définie comme ayant des maux de tête qui répondent aux critères diagnostiques de la migraine moins de 15 jours par mois. La migraine chronique est définie comme ayant des maux de tête 15 jours ou plus par mois pendant au moins trois mois avec un diagnostic préexistant de migraine; sur le nombre total de jours de maux de tête, au moins 8 jours par mois devraient répondre aux critères de migraine). Environ la moitié des patients recevant ces médicaments ont obtenu une réduction d’au moins 50% du nombre de jours de maux de tête par mois, par rapport à environ un quart des patients recevant un placebo. Les nouveaux médicaments se sont également révélés tolérables et sûrs, sans effets significatifs sur la pression artérielle ou la vasoconstriction périphérique.

Érénumab. Contrairement au galcanezumab et au fremanezumab, l’érénumab cible le récepteur canonique CGRP plutôt que le ligand CGRP lui-même. Il a reçu l’approbation de la FDA pour la prévention de la migraine en mai 2018. Il existe deux doses disponibles, 70 mg et 140 mg, que les patients se donnent une fois par mois à domicile à l’aide d’un auto-injecteur sous-cutané préchargé.

• Migraine épisodique. Trois essais ont examiné les taux de réponse de 50% et la diminution moyenne des jours de migraine mensuels avec l’utilisation de l’érénumab chez les patients atteints de migraine épisodique (tableau 2). Les résultats étaient de manière fiable meilleurs avec l’érénumab qu’avec le placebo, y compris dans les groupes atteints de migraine dite réfractaire pour lesquels deux à quatre traitements préventifs oraux avaient échoué.
• Migraine chronique. Les résultats étaient similaires chez les patients souffrant de migraine chronique. Les effets indésirables comprenaient des douleurs au site d’injection (rapportées par 4% des patients recevant un traitement actif), de la constipation (4% des patients traités à 140 mg) et des spasmes musculaires (4% des patients traités à 140 mg).

Le frémanezumab cible le ligand CGRP plutôt que le récepteur. Il a obtenu l’approbation de la FDA pour la prévention de la migraine en septembre 2018. Il peut être pris en injection sous-cutanée mensuelle de 225 mg ou en injection trimestrielle de 675 mg.

• Migraine épisodique. Un essai de phase 3 sur la migraine épisodique a montré une diminution des jours mensuels moyens de céphalées et une augmentation des taux de répondeurs de 50% et 75% avec l’une ou l’autre dose par rapport au placebo (P < 0,0001) (tableau 2).
• Migraine chronique. Le même essai a également comparé le frémanezumab et le placebo chez des patients souffrant de migraine chronique. Le nombre de jours avec des maux de tête d’intensité modérée à sévère a été réduit de 4.2 jours dans le groupe placebo et 6 jours dans un groupe recevant 225 mg par mois et un groupe recevant 675 mg par trimestre. Dans une étude distincte, les chercheurs ont constaté que les patients ont noté une amélioration dès une semaine après l’initiation du traitement avec les deux schémas posologiques.

Le galcanezumab cible également le ligand CGRP et a également reçu l’approbation de la FDA pour la prévention de la migraine en septembre 2018. Il est administré par voie sous-cutanée une fois par mois avec un auto-injecteur ou une seringue préremplie à la dose mensuelle recommandée de 120 mg après une dose de charge initiale de 240 mg.

• Migraine épisodique. Deux essais de six mois ont comparé des injections mensuelles de galcanezumab à 120 mg, de galcanezumab à 240 mg et de placebo (tableau 2). Les deux études ont démontré une réduction des jours de migraine et une augmentation du taux de répondeurs de 50% supérieure au placebo. Fait intéressant, environ 17% des patients ont eu une réduction de 100% des jours de migraine moyens. Ceci a été observé le plus souvent au cours des trois derniers mois des essais et représentait une différence statistiquement significative par rapport au placebo (P < 0,001).
• Migraine chronique. Dans un essai de phase 3 (tableau 2), le galcanezumab a montré une diminution significative des jours mensuels moyens de migraine par rapport au placebo. De plus, les différences dans les taux de répondeurs de 50% et de 75% étaient statistiquement significatives dans chaque groupe de traitement par rapport au placebo (P < 0,001). À l’instar de l’essai sur la migraine épisodique, 11,5 % des receveurs de galcanezumab dans l’essai sur la migraine chronique ont noté une réduction de 100 % des jours de migraine moyens, ce qui a de nouveau été observé le plus souvent au cours des trois derniers mois de l’essai (P< 0,001).

L’Eptinezumab, un anticorps monoclonal contre le ligand CGRP, est administré par voie intraveineuse, tandis que les autres anticorps monoclonaux CGRP sont administrés par voie sous-cutanée. Il a été approuvé par la FDA pour la prévention de la migraine en février 2020.

• Migraine épisodique. Dans un essai de phase 3 de trois mois (tableau 2), des perfusions trimestrielles d’eptinezumab à 300 mg ont considérablement réduit le nombre moyen de jours de migraine mensuels. Les points finaux secondaires comprenaient le taux de réponse de 75% à la semaine 12 (49,8% dans le bras à 100 mg, P = 0,0085; et 56,3% dans le bras à 300 mg, P < 0,0001). L’essai a également démontré un début d’effet rapide, avec une réduction du risque de migraine dans les 24 heures suivant la perfusion. Avant le traitement, 58% des participants étaient susceptibles d’avoir une migraine un jour donné. Cela a diminué de 27% dans le groupe placebo, de 51% chez ceux qui ont reçu 100 mg et de 53% chez ceux qui ont reçu 300 mg (P < 0,0001 pour les deux doses). À une dose de 300 mg administrée tous les trimestres, le taux de réponse de 75 % a été maintenu jusqu’à un an.
• Migraine chronique. Un essai de phase 3 a montré une réduction significative des jours mensuels moyens de migraine par rapport au placebo aux doses de 100 mg et 300 mg (tableau 2).

Une approche pragmatique de la pharmacothérapie anti-CGRP

L’approche de la prise en charge de la migraine doit rester une combinaison de traitements de première et de deuxième intention rentables, avec des anticorps monoclonaux CGRP généralement réservés aux patients pour lesquels ces options échouent. Tous les traitements pharmacologiques doivent être accompagnés d’une éducation et de changements de style de vie spécifiques pour le meilleur résultat possible.

En 2012, le Sous-Comité des normes de qualité de l’American Academy of Neurology et de l’American Headache Society ont examiné les preuves et classé les traitements préventifs contre la migraine disponibles aux États-Unis à cette époque en fonction des preuves de leur efficacité. Les cotes étaient les suivantes :

Médicaments de niveau A (c.-à-d., ayant une  » efficacité établie »):

• Les antiépileptiques divalproex sodique, valproate de sodium et topiramate
• Les bêta-bloquants métoprolol, propranolol et timolol
• Le frovatriptan tripan (pour la prophylaxie à court terme)

Les médicaments de niveau B (c’est-à-dire « probablement efficaces »):

• Les antidépresseurs amitriptyline et venlafaxine
• Les bêta-bloquants aténolol et nadolol
• Les triptans naratriptan et zolmitriptan

Médicaments de niveau C (c.-à-d. « éventuellement efficaces »):

• L’inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine lisinopril
• Le bloqueur des récepteurs de l’angiotensine II candésartan
• Les alpha-agonistes clonidine et guanfacine
• Le médicament antiépileptique carbamazépine
• Les bêta-bloquants nébivolol et pindolol
• L’antihistaminique cyproheptadine

Bien qu’il n’existe pas de lignes directrices formelles pour décider si les médicaments anti-CGRP seraient appropriés pour des patients spécifiques, l’American Headache Society a proposé des recommandations générales basées sur la fréquence de la migraine. Ceux-ci indiquent que des antagonistes de la CGRP peuvent être envisagés chez les patients suivants:

• Ceux souffrant de 4 à 7 jours de migraine par mois qui n’ont pas pu tolérer un essai de six semaines d’au moins deux médicaments préventifs oraux avec des preuves de niveau A ou B (voir ci-dessus). De plus, les patients doivent présenter une incapacité au moins modérée sur l’échelle d’évaluation de l’invalidité liée à la migraine ou au Test d’impact des céphalées 6, qui sont tous deux utilisés pour évaluer une déficience fonctionnelle secondaire à la migraine.
• Les personnes souffrant de 8 à 14 maux de tête par mois qui ne peuvent tolérer un essai de six semaines d’au moins deux médicaments préventifs par voie orale avec des preuves de niveau A ou B (pas besoin de démontrer une déficience fonctionnelle).
• Ceux qui ont 15 maux de tête ou plus par mois (c.-à-d. migraine chronique) si au moins deux médicaments préventifs présentant des preuves de niveau A ou B ont échoué ou si onabotulinumtoxinA a produit une réponse inadéquate après au moins deux administrations ou a provoqué des effets indésirables empêchant toute utilisation ultérieure.

À l’heure actuelle, il n’existe pas suffisamment de données sur l’innocuité de cette classe de médicaments chez les patientes enceintes ou les enfants.

Les résultats des essais cliniques suggèrent que si un patient doit répondre au traitement par anticorps monoclonaux CGRP, la réponse devrait se produire dans les trois premiers mois, et souvent aussi tôt qu’un mois après le début. Si les migraines continuent sans relâche pendant cette période, il est raisonnable d’arrêter le médicament.

Gepants revisités

Les gepants administrés par voie orale ont été revus lors d’essais cliniques au cours des cinq dernières années pour un traitement à la fois avorté et préventif. Les résultats sont récapitulés ci-dessous.

Ubrogepant pour le traitement de la migraine aiguë. Un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé contre placebo d’ubrogepant pour le traitement aigu de la migraine a montré une amélioration statistiquement significative des taux d’absence de douleur deux heures après l’administration de 25 mg (P = 0,013), 50 mg (P = 0,020) et 100 mg (P = 0,003). Les effets indésirables étaient similaires à ceux du placebo et comprenaient une bouche sèche, des nausées, de la fatigue, des étourdissements et une somnolence. Aucune élévation de la fonction hépatique n’a été observée lors des essais précédents sur gepant. Ubrogepant a reçu l’approbation de la FDA pour le traitement aigu de la migraine avec ou sans aura le 23 décembre 2019.

Le rimégépant a également été étudié pour le traitement aigu de la migraine dans un essai randomisé contrôlé contre placebo en double aveugle. Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo, du sumatriptan ou du rimégépant. Le résultat principal était le pourcentage de patients qui étaient exempts de douleur deux heures après l’administration de la dose. Le sumatriptan à 100 mg et le rimégépant à 75 mg, 150 mg et 300 mg ont tous été significativement plus efficaces que le placebo (P < 0,007), et le rimégépant était aussi efficace que le sumatriptan. Aucune gêne thoracique ou paresthésie n’a été rapportée avec le rimégépant comme avec le sumatriptan. Une étude multicentrique d’innocuité à long terme est en cours en utilisant une conception ouverte prospective. Rimegepant a reçu l’approbation de la FDA pour le traitement aigu de la migraine le 27 février 2020.

Atogepant a été évalué pour la prévention de la migraine épisodique. Dans un essai de phase 2b / 3, les jours moyens de céphalées ont été réduits de 4,23 jours par mois avec atogepant 40 mg deux fois par jour, contre 2,85 jours avec le placebo (P = 0,0034). Il n’y avait aucune preuve d’hépatotoxicité.

Antagonistes du CGRP pour d’autres types de céphalées

Céphalées en grappe. Les céphalées épisodiques en grappe sont définies comme des attaques de céphalées en grappe survenant pendant des périodes allant de sept jours à un an, séparées par des périodes sans douleur d’au moins trois mois. Les céphalées chroniques en grappe, en revanche, sont définies comme des attaques de céphalées en grappe survenant pendant un an ou plus sans rémission, ou avec des périodes de rémission de moins de trois mois.

En juin 2019, le galcanezumab a reçu l’approbation de la FDA pour le traitement des céphalées épisodiques en grappes. Pour le traitement, le galcanezumab 300 mg est administré sous forme de trois injections consécutives de 100 mg au début d’une période de grappe, puis mensuellement jusqu’à la fin de la période de grappe.

Dans les essais cliniques, le galcanezumab a réduit de manière significative la fréquence moyenne des attaques en grappes par rapport au placebo, plus de 70 % des patients présentant une réduction d’au moins 50 % de la fréquence hebdomadaire des attaques de céphalées en grappes à la semaine 3. Cependant, alors que les essais ont montré que le galcanezumab était efficace dans les grappes épisodiques, cela n’était pas vrai pour les grappes chroniques.

Le fremanezumab n’a pas non plus été efficace dans la prévention des céphalées chroniques en grappes par rapport au placebo.

Céphalée post-traumatique persistante. Les données des modèles de commotion chez les rongeurs suggèrent que l’hypersensibilité à la douleur tactile céphalique s’améliore avec l’administration d’antagonistes de la CGRP murine. Le fremanezumab est actuellement à l’étude pour la prévention des céphalées post-traumatiques persistantes.

Médicament – maux de tête de surutilisation. Les patients souffrant de maux de tête liés à la surutilisation de médicaments peuvent également bénéficier d’anticorps monoclonaux anti-CGRP. L’érénumab et le frémanezumab ont tous deux montré une efficacité dans le traitement du sous-groupe des patients souffrant de migraine chronique avec des céphalées de surmenage médicamenteux. L’érénumab à 70 mg a entraîné une réduction de 5.2 jours de migraine par mois et 140 mg ont donné une réduction de 5,4 jours, par rapport à une réduction de 3,5 jours avec le placebo chez les patients présentant des céphalées de surutilisation de médicaments (P < 0,001).