Antagoniste des récepteurs CCR5

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Comme mentionné, le récepteur CCR5 est un récepteur couplé à la protéine G (GPCR). Avant la découverte du rôle du CCR5 dans l’infection par le VIH, de nombreuses sociétés pharmaceutiques avaient déjà construit une collection importante de composés ciblant les RCPG. Certains de ces composés s’avéreraient être un point de départ pour la chimie médicinale antagoniste du CCR5, mais nécessiteraient une optimisation pour améliorer la sélectivité et la puissance du CCR5 et pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques. Un problème important était l’affinité des hits de dépistage disponibles pour le canal ionique hERG; l’inhibition de hERG entraîne un allongement de l’intervalle QT, ce qui peut augmenter le risque de développer des arythmies ventriculaires mortelles. De nombreux antagonistes du CCR5 ont été étudiés par des sociétés pharmaceutiques, mais peu d’entre eux ont réellement atteint des études d’efficacité chez l’homme; par exemple, AstraZeneca, Novartis, Merck et Takeda ont utilisé leurs collections de composés ciblant le GPRC pour développer un puissant antagoniste du CCR5, mais aucun d’entre eux n’a atteint les essais cliniques. Trois sociétés pharmaceutiques étaient en compétition pour être les premières à faire approuver un antagoniste CCR5 à petite molécule : GlaxoSmithKline (GSK) avec leur composé aplaviroc, Schering-Plough avec vicriviroc et Pfizer avec maraviroc. Tous les composés ont fait l’objet d’essais cliniques chez l’homme; seul le maraviroc a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. L’antagoniste CCR5 de CytoDyn leronlimab (PRO 140) sera potentiellement approuvé au premier trimestre 2020 après la soumission complète de leur BLA en septembre / octobre 2019. Dans la section suivante, le développement de ces trois composés sera discuté.

Leronlimab (PRO 140)Edit

Leronlimab (anciennement: PRO 140) est un anticorps monoclonal humanisé ciblé contre le récepteur CCR5 présent sur les lymphocytes T du système immunitaire humain et de nombreux types de cancers. Il est étudié comme traitement potentiel dans le traitement de l’infection par le VIH, de la maladie du greffon contre l’hôte (NCT02737306) et du cancer métastatique (NCT03838367). La Food and Drug Administration des États-Unis a désigné PRO 140 pour une approbation accélérée. En février 2008, le médicament est entré dans les essais cliniques de phase 2 et un essai de phase 3 a commencé en 2015. En février 2018, CytoDyn Inc a indiqué que le critère d’évaluation principal avait été atteint dans l’essai de thérapie combinée pivotale PRO 140 dans l’infection par le VIH.

PRO 140 est développé par CytoDyn Inc. En mai 2007, les résultats de l’essai clinique de phase I du médicament ont démontré une « activité antivirale puissante, rapide, prolongée, dose-dépendante et très significative » pour PRO 140. Les participants du groupe à la dose la plus élevée ont reçu 5 milligrammes par kilogramme et ont montré une diminution moyenne de la charge virale de -1,83 log10. En moyenne, des réductions supérieures à -1 log10 par millilitre ont été maintenues pendant deux à trois semaines, à partir d’une seule dose du médicament. Les réductions individuelles les plus importantes de l’ARN du VIH allaient jusqu’à -2,5 log10 chez les patients recevant les doses de 2 et 5 mg/ kg.

PRO 140 est un anticorps fabriqué en laboratoire qui fonctionne comme un inhibiteur d’entrée. PRO 140 se lie au récepteur CCR5 sur les cellules CD4 et interfère avec la capacité du VIH à pénétrer dans la cellule. PRO 140, une forme humanisée d’un anticorps PA14, est un anticorps monoclonal CCR5 récepteur de la chimiokine et peut inhiber le VIH-1 tropique CCR5 à des concentrations qui n’antagonisent pas l’activité naturelle du CCR5 in vitro. L’entrée du VIH-1 est médiée par les glycoprotéines de l’enveloppe du VIH-1 gp120 et gp41. Le gp120 se liera au CD4 et à la molécule réceptrice CCR5co, ce qui déclenche la fusion médiée par le gp41 des membranes virales et cellulaires. CCR5 est donc nécessaire pour l’entrée du virus et cette infection des cellules saines. PRO 140, l’anticorps monoclonal anti-CCR5, peut empêcher le VIH d’entrer dans la cellule et arrêter la réplication virale. Il empêche la liaison des cellules virales à un site distinct du co-récepteur CCR5 sans interférer avec son activité naturelle. Contrairement aux autres inhibiteurs d’entrée, le PRO 140 est un anticorps monoclonal. Le mécanisme d’inhibition est compétitif plutôt qu’allostérique. En tant que tel, il doit être injecté pour être efficace. Cependant, une fois à l’intérieur du corps, PRO 140 se lie à CCR5 pendant > 60 jours, ce qui peut permettre un dosage aussi peu fréquent qu’une semaine sur deux. Comparé au traitement antirétroviral hautement actif qui a montré des toxicités liées au traitement chez les patients infectés par le VIH, PRO140 n’a pas de résistance ou de toxicités multi-médicamenteuses.

En février 2018, CytoDyn Inc a indiqué que le critère d’évaluation principal avait été atteint dans l’essai pivot de thérapie combinée PRO 140 dans l’infection par le VIH et qu’il se poursuivrait pendant 24 semaines supplémentaires (fin août 2018) avec des injections sous-cutanées hebdomadaires PRO 140 et un traitement antirétroviral optimisé. Le rapport révèle qu’une seule injection sous-cutanée de 350 mg de PRO 140 a entraîné une réduction de la charge virale en ARN du VIH-1 supérieure à 0,5 log ou 68% en une semaine par rapport à ceux qui ont reçu un placebo. Les résultats des principaux paramètres d’efficacité ont été présentés à ASM Microbe 2018. Dans l’essai pivot de Leronlimab en association avec des traitements antirétroviraux standard chez des patients infectés par le VIH, 81 % des patients ayant terminé l’essai ont atteint une suppression de la charge virale du VIH de < 50 cp/mL. Les médicaments récemment approuvés pour cette population varient de 43% après 24 semaines à 45% après 48 semaines avec une suppression de la charge virale de < 50 cp / mL. En mars 2019, CytoDyn a déposé auprès de la FDA des États-Unis la première partie de la BLA pour le leronlimab (PRO140) en tant que thérapie d’association avec le HAART dans le VIH. En mai 2020, la société a déposé son BLA avec une approbation potentielle de la FDA au 4Q’ 20. CytoDyn mène également un essai d’investigation en monothérapie du leronlimab (PRO140) contre le VIH. En cas de succès, le leronlimab auto-administré une fois par semaine représenterait un changement de paradigme dans le traitement du VIH.

CytoDyn étudie également actuellement l’utilisation du leronlimab (PRO140) dans diverses tumeurs solides. Le 18 février 2019, CytoDyn a annoncé le début de 8 études précliniques sur le cancer du mélanome, le cancer du pancréas, du sein, de la prostate, du côlon, du poumon, du foie et de l’estomac. Cela pourrait mener à 8 études cliniques de phase 2 avec le Leronlimab dans le domaine du cancer. Le 23 novembre 2018, CytoDyn a reçu l’approbation de la FDA pour sa soumission IND et a été autorisée à lancer un essai clinique de phase 1b / 2 pour des patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif métastatique (mTNBC). Le 20 février 2019, CytoDyn a annoncé que le Leronlimab était capable de réduire de plus de 98% l’incidence des métastases du cancer du sein humain dans un modèle de xénogreffe de souris pour le cancer pendant six semaines avec Leronlimab (PRO 140). L’équivalence temporelle de l’étude murine de 6 semaines peut aller jusqu’à 6 ans chez l’homme. En mai 2019, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a accordé la désignation Fast Track pour Leronlimab (PRO 140) pour une utilisation en association avec le carboplatine pour le traitement des patients atteints de mTNBC CCR5 positif. En juillet 2019, CytoDyn a annoncé le dosage du premier patient mTNBC sous utilisation compassionnelle. Simultanément, l’essai P1b / 2 pour les patients atteints de mTNBC naïfs de traitement est actif et prévoit des données de première ligne en 2020. En cas de succès, les données de patients atteints de mTNBC naïfs de traitement pourraient servir de base à une éventuelle demande d’approbation accélérée de la FDA américaine.

Des études publiées récemment ont démontré que le Leronlimab réduisait le nombre et la taille des nouvelles métastases du cancer du sein humain dans un modèle murin et réduisait la taille des métastases établies, prolongeant ainsi la survie.

En mai 2019, CytoDyn a également lancé une étude préclinique du Leronlimab (PRO 140) pour prévenir la NASH avec le Dr Daniel J. Lindner, MD, Ph.D. de la Cleveland Clinic. Les résultats de cette étude sont attendus au 4Q’2019.

Compte tenu de son profil de sécurité et d’efficacité exceptionnel, PRO 140 (leronlimab) semble être l’antagoniste du CCR5 le plus prometteur et a le potentiel de devenir le meilleur traitement de sa catégorie pour le VIH et peut-être d’autres indications.

AplavirocEdit

Figure 2. Structure moléculaire de l’aplaviroc et de son composé de plomb

Figure 3 Structure moléculaire du vicriviroc et de ses composés de plomb

L’aplaviroc est originaire d’une classe de dérivés de spirodikétopipérazine. La figure 2 montre la structure moléculaire du composé de plomb et du composé final aplaviroc. Le composé de plomb a montré une bonne capacité à bloquer CCR5 dans un certain nombre de souches de VIH R5 et contre des souches multirésistantes. Le problème avec ce composé n’était pas sa sélectivité en CCR5 mais sa biodisponibilité orale. Cela a conduit à un développement ultérieur de la molécule et le résultat a été un composé nommé aplaviroc. Malheureusement, malgré les résultats précliniques et cliniques précliniques prometteurs, une toxicité hépatique sévère a été observée dans le traitement de patients naïfs et expérimentés, ce qui a conduit à l’arrêt du développement ultérieur de l’aplaviroc.

VicrivirocEdit

Schering-Plough a identifié un composé actif lors du dépistage. La figure 3 montre la structure moléculaire du composé de plomb, du composé intermédiaire et du composé final vicriviroc. Le composé de plomb contenait un échafaudage de pipérazine et était un puissant antagoniste des récepteurs muscariniques de l’acétylcholine (M2) avec une activité CCR5 modeste. Les changements qui ont été effectués sur le côté gauche du composé de plomb et l’ajout d’un groupe méthyle sur le groupe pipérazine ((S)-méthylpipérazine) ont abouti au composé intermédiaire qui avait une bonne affinité pour les récepteurs CCR5 mais très peu d’affinité pour l’activité muscarinique, cependant, le composé a montré une affinité pour le canal ionique de hERG. Une reconstruction plus poussée a conduit au développement du composé final vicriviroc, lorsque Schering a découvert que le N-oxyde de pyridyle sur l’intermédiaire pouvait être remplacé par du 4,6-diméthylpyrimidine carboxamide. Le Vicriviroc avait une excellente sélectivité pour les récepteurs CCR5 par rapport au muscarinique et l’affinité de hERG était considérablement réduite. L’essai clinique de phase I de vicriviroc a donné des résultats prometteurs, une étude de phase II dans le traitement de patients naïfs a donc été lancée. L’étude de phase II a été interrompue en raison d’une percée virale dans le groupe vicriviroc par rapport au groupe témoin. Ces résultats ont suggéré que le vicriviroc n’était pas efficace dans le traitement des patients naïfs de traitement par rapport aux traitements actuels. Une autre étude clinique de phase II a été réalisée chez des patients traités. Les résultats ont été que vicriviroc avait une forte activité antivirale, mais cinq cas de cancer parmi les participants ont été signalés, cependant, l’étude a été poursuivie car il n’y avait pas d’association causale des tumeurs malignes et du vicriviroc. À la fin de 2009, la société a signalé que vicriviroc était entré dans des études de phase II dans le traitement de patients naïfs et des études de phase III chez des patients traités.

MaravirocEdit

Pfizer s’est tourné vers le criblage à haut débit dans sa recherche d’un bon point de départ pour un antagoniste CCR5 de petite molécule. Leur criblage a abouti à un composé présentant une faible affinité et aucune activité antivirale, mais représentant un bon point de départ pour une optimisation ultérieure. Les composés 1 à 9 du tableau 1 montrent le développement du maraviroc en quelques étapes. La structure chimique de la molécule de départ (UK-107 543) est présentée sous la forme du composé 1. Leur premier objectif était de minimiser l’activité du CYP2D6 de la molécule et de réduire sa lipophilie. Ils ont remplacé l’imidazopyridine par du benzimidazole et le groupe benzhydril a été remplacé par un benzamide. Le résultat était composé 2. Ce composé a montré un bon pouvoir de liaison et le début d’une activité antivirale. Une optimisation supplémentaire de la relation structure–activité (DAS) de la région amide et l’identification de la préférence énantiomérique ont conduit à la structure cyclobutylamide du composé 3. Cependant, le problème de l’activité CYP2D6 du composé était toujours inacceptable, ils ont donc dû effectuer une optimisation supplémentaire du DAS qui a déterminé que la -azabicycloamine (tropane) pouvait remplacer la fraction aminopipéridine. Ce changement de structure chimique a conduit au composé 4. Le composé 4 n’avait pas d’activité CYP2D6 tout en conservant une excellente affinité de liaison et une activité antivirale. Bien que le composé 4 ait montré des résultats prometteurs, il a démontré une inhibition de 99% sur le canal ionique de hERG. Cette inhibition était inacceptable car elle peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc. L’équipe de recherche a ensuite effectué quelques modifications pour voir quelle partie de la molécule jouait un rôle dans l’affinité de hERG. Le composé 5 montre un analogue qu’ils ont synthétisé et qui contenait une tête de pont d’oxygène dans le cycle tropane ; cependant, cette reconstruction n’a pas eu d’effet sur l’affinité de hERG. Ils se sont ensuite concentrés sur la surface polaire de la molécule pour déterminer l’affinité de hERG. Ces efforts ont abouti au composé 6. Ce composé a conservé l’activité antivirale souhaitée et a été sélectif contre l’inhibition de hERG, mais le problème était sa biodisponibilité. La réduction de la lipophilie, en remplaçant le groupe benzimidazol par un groupe triazole substitué, conduit au composé 7. Le composé 7 a montré une réduction significative de la lipophilie et a maintenu l’activité antivirale mais encore une fois, avec l’introduction d’un groupe cyclobutyle, le composé a montré une inhibition de hERG. Le changement de la taille du cycle dans le composé 7 d’une unité cyclobutyle à une unité cyclopentyle dans le composé 8 a conduit à une augmentation significative de l’activité antivirale et à une perte d’affinité hERG. Un développement ultérieur a conduit à la découverte d’un 4,4′-difluorocyclohexylamide également connu sous le nom de maraviroc. Le maraviroc a conservé une excellente activité antivirale, tout en ne démontrant aucune affinité significative pour la liaison à hERG. L’absence d’affinité pour la liaison à hERG serait due à la grande taille du groupe cyclohexyle et à la polarité élevée des substituants fluorés. In August 2007 the FDA approved the first CCR5 antagonist, maraviroc, discovered and developed by Pfizer.