Introduction et objectif
Le diabète sucré (DM) touche 14% de la population en espagne1 et la principale limitation du traitement médicamenteux de la maladie est le risque d’hypoglycémie, défini comme une concentration de glucose dans le sang de
mg / dl.2 Certaines études ont montré que l’hypoglycémie associée au traitement médicamenteux du DM était l’une des principales causes de visites aux urgences et d’admissions à l’hôpital en raison des effets secondaires des médicaments.3 Les médicaments associés à l’hypoglycémie comprennent l’insuline et les sécrétagogues classiques de l’insuline (sulfonylurées et méglitinides). L’hypoglycémie provoque des symptômes dus à l’activation du système nerveux autonome (tremblements, palpitations, diaphorèse) et des manifestations dérivées d’une carence en glucose dans le système nerveux central (confusion, changements de comportement, diminution de la conscience, coma). L’hypoglycémie sévère est définie comme un épisode d’hypoglycémie dans lequel le patient a besoin d’aide pour son traitement.
Les conséquences immédiates et ultérieures de l’hypoglycémie sont multiples: elle affecte la qualité de vie des patients, l’activité professionnelle et les activités quotidiennes courantes telles que la conduite automobile et, dans les cas graves, peut entraîner une morbidité–mortalité supplémentaire avec symptômes neurologiques. L’hypoglycémie peut amener les patients à réduire leur observance du traitement dans le but de réduire le risque de tels épisodes, avec pour conséquence une aggravation du contrôle métabolique.4 Diverses études ont montré une association entre une hypoglycémie sévère et une maladie cardiovasculaire.5 Il existe plusieurs mécanismes par lesquels l’hypoglycémie peut favoriser des événements cardiovasculaires indésirables. L’hypoglycémie peut exercer un effet proarythmique en raison de modifications du segment ST et de l’onde T, d’un allongement de l’intervalle QT ou de battements ectopiques.6 L’activation du système nerveux sympathique par hypoglycémie entraîne une augmentation de la fréquence cardiaque et de la contractilité myocardique, ainsi que des modifications de l’élasticité vasculaire pouvant entraîner une surcharge cardiaque, en particulier chez les patients ayant déjà une maladie cardiovasculaire. Les catécholamines et d’autres peptides libérés pendant l’hypoglycémie provoquent l’activation et l’agrégation plaquettaires et un dysfonctionnement endothélial qui à son tour peut favoriser l’athérosclérose.7 Les épisodes hypoglycémiques entraînent également une augmentation des coûts économiques directs et indirects associés à la SM, en particulier si une admission à l’hôpital s’avère nécessaire.8
Peu d’études dans notre milieu ont évalué les caractéristiques des patients atteints d’hypoglycémie conduisant à des visites aux urgences, et aucune n’a été réalisée ces dernières années.9 Ceci est particulièrement pertinent dans le scénario actuel, caractérisé par l’apparition de nouvelles classes de médicaments et d’analogues de l’insuline offrant un profil de sécurité amélioré en termes de risque d’hypoglycémie.
L’objectif de la présente étude était d’analyser les caractéristiques, le traitement et l’évolution des patients atteints de DM vus en raison d’une hypoglycémie dans le service des urgences de notre hôpital.
Patients et méthodes
Une étude observationnelle rétrospective a été menée à l’Hospital Universitari de Bellvitge (Barcelone, Espagne). Nous avons inclus des patients vus aux urgences de notre centre au cours de la période 2012-2014 avec un diagnostic d’hypoglycémie. Les patients non diagnostiqués avec DM ont été exclus, ainsi que les cas dans lesquels un taux de glucose capillaire ou plasmatique de
mg / dl n’a pas été confirmé.
Nous avons analysé l’âge du patient, le type de SM, le temps écoulé depuis le début de la maladie, le degré de contrôle glycémique, la présence de complications vasculaires et rénales, ainsi que d’autres comorbidités pertinentes (y compris les troubles cognitifs et l’abus d’alcool), les épisodes d’hospitalisation récents, le traitement hypoglycémiant de fond, le traitement utilisé pour résoudre l’épisode et le résultat des soins. Les données relatives à chaque épisode ont été compilées à partir des rapports électroniques sur les soins d’urgence. Les informations concernant les antécédents de la maladie ont été obtenues à partir de l’historique électronique des soins primaires (Estació Clínica d’Atenció Primària). Le degré de contrôle glycémique a été évalué en fonction de la concentration d’hémoglobine glycosylée (HbA1c) dans les cas où une mesure de ce paramètre au cours des trois mois précédents était disponible. Le temps écoulé depuis l’apparition du DM a été stratifié par intervalles (inférieurs ou supérieurs à 10 ans), car chez les patients diagnostiqués avec le DM avant l’introduction du système d’historique de cas électronique, la date indiquée du diagnostic de DM était la date à laquelle le diagnostic a été enregistré dans l’historique de cas électronique. L’insuffisance rénale a été définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) de ml/min/1,73m2 en plus d’une mesure sur au moins trois mois.
L’étude a été menée conformément aux recommandations de la Déclaration d’Helsinki (Fortaleza, 2013). Comme il s’agissait d’une analyse rétrospective, le consentement éclairé du patient n’a pas été jugé nécessaire. Les données des patients ont été anonymisées conformément aux dispositions de la Loi Organique 15/1999 sur la Protection des Données à Caractère Personnel. Le présent article a été examiné pour publication par le Comité d’Éthique de la Recherche Clinique de l’Hôpital Universitaire de Bellvitge.
Les variables quantitatives ont été déclarées comme la moyenne et l’écart type (ET), tandis que les variables qualitatives ont été déclarées comme le nombre et le pourcentage. L’analyse comparative des variables quantitatives a été réalisée à l’aide de tests paramétriques (test t de Student) ou non paramétriques (test U de Mann-Whitney) en l’absence d’une distribution normale des données. Les variables qualitatives ont été comparées à l’aide du test du chi carré ou de tests non paramétriques (test exact de Fisher) lorsque le pourcentage de cellules dont la fréquence attendue est inférieure à 5 était supérieur à 20%. Des tests à deux queues ont été utilisés pour toutes les variables, avec un niveau de signification de 5 %.
Résultats
Au cours de la période d’étude, 184 visites aux urgences avec un diagnostic d’hypoglycémie ont été enregistrées chez 181 patients. Trente-cinq de ces cas ont été exclus parce qu’ils concernaient des patients sans diagnostic de SM, ou parce que le rapport de soins d’urgence n’a pas confirmé un taux de glucose capillaire ou plasmatique inférieur à 70 mg / dl.
Le tableau 1 présente les caractéristiques épidémiologiques et cliniques des patients. Sur les 149 événements inclus dans l’analyse, 122 (81,9%) sont survenus chez des patients atteints de DM de type 2, 24 (16,1%) sont survenus chez des patients atteints de DM de type 1 et 3 (2%) sont survenus chez des patients atteints d’autres types de DM (DM post-greffe, diabète secondaire à un carcinome pancréatique et DM secondaire à une maladie mitochondriale). L’âge moyen du patient était de 70,5 ans (SD: 15,9). Au total, 69,4% des patients avaient reçu un diagnostic de DM plus de 10 ans auparavant (le délai depuis l’apparition de la maladie n’a pas pu être établi dans deux cas). Une mesure de l’HbA1c obtenue au cours des trois mois précédents était disponible dans 75 cas (50,3%), avec une valeur moyenne de 7,5% (SD: 1,8).
Caractéristiques épidémiologiques des patients étudiés.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| N % | 149 | 24 (16.1) | 122 (81.9) | |
| Age (years) | 70.5 (SD: 15.9) | 46.5 (SD: 16.7) | 75.4 (SD: 10.5) | |
| Gender (% males) | 84 (57.5) | 12 (50) | 72 (59) | NS |
| Time from DM onset >10 years (%) | 102 (69.4) | 19 (79.2) | 83 (69.2) | NS |
| HbA1c (%) | 7.5 (SD: 1.8) | 8.1 (SD: 1.8) | 7.4 (SD: 1.8) | NS |
SD: standard deviation; DM: diabetes mellitus.
Analyse comparative entre les deux types de DM, NS : p≥0,05.
Les patients atteints de DM de type 2 étaient plus âgés que ceux atteints de DM de type 1 (75,4 contre 46,5 ans; p
0,05) et présentaient une concentration d’HbA1c plus faible, bien que la différence ne soit pas statistiquement significative (7,4% par rapport à 8,1 % [ET : 1,8) (p = 0,08). Les patients atteints de DM de type 2 présentaient une prévalence plus élevée d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, de complications chroniques et d’autres comorbidités, à l’exception de l’abus d’alcool actif, bien que dans certains cas, les différences n’étaient pas statistiquement significatives, probablement en raison du petit nombre de cas impliqués (tableau 2). Parmi les patients atteints de DM de type 2, il convient de noter la prévalence de l’insuffisance rénale (38,5%) et de la déficience cognitive (19,7%), tandis que les patients atteints de DM de type 1 présentaient une prévalence de l’abus d’alcool de 8,3%. Un faible pourcentage de patients (4.2% des personnes atteintes de DM de type 2) ont reçu un diagnostic de cirrhose du foie. Neuf pour cent des patients atteints de DM de type 2 ont été placés en institution. Au total, 12,7% des patients avaient été admis à l’hôpital dans le mois précédant la visite aux urgences (12 admissions médicales d’urgence, 5 admissions pour une chirurgie élective et deux pour une chirurgie d’urgence). La différence de fréquence d’admission au cours du mois précédent entre les patients atteints de DM de type 2 et de type 1 n’était pas statistiquement significative (13,1% contre 8,3%, respectivement; p = 0,7).
Associated disease conditions.
| Total | Type 1 DM | Type 2 DM | p-valuea | |
|---|---|---|---|---|
| AHT, n (%) | 107 (73.3) | 10 (41.6) | 97 (79.5) | |
| Dyslipidemia, n (%) | 100 (68.5) | 9 (37.5) | 91 (74.6) | |
| Cardiovascular disease (coronary, cerebral and/or peripheral), n (%)b | 62 (42.5) | 5 (20.8) | 57 (46.7) | 0.02 |
| Coronary, n (%) | 40 (27.4) | 3 (12.5) | 37 (30.3) | NS |
| Cerebrovascular, n (%) | 24 (16.4) | 1 (4.2) | 23 (18.8) | NS |
| Peripheral vascular disease, n (%) | 25 (17.1) | 2 (8.3) | 23 (18.8) | NS |
| Renal failure, n (%) | 51 (34.9) | 4 (16.7) | 47 (38.5) | 0.04 |
| GFR 59–30ml/min, n (%) | 32 (21.9) | 3 (12.5) | 29 (23.8) | NS |
| GFR30ml/min, n (%) | 9 (6.2) | 0 | 9 (7.4) | NS |
| Renal replacement therapy, n (%) | 10 (6.8) | 1 (4.2) | 9 (7.4) | NS |
| Liver cirrhosis, n (%) | 5 (3.4) | 0 | 5 (4.2) | NS |
| Active alcohol abuse, n (%) | 7 (4.8) | 2 (8.3) | 4 (4.1) | NS |
| Dementia, n (%) | 24 (16.4) | 0 | 24 (19.7) | 0.01 |
DM: diabetes mellitus; GFR: glomerular filtration rate; AHT: arterial hypertension.
Comparative analysis between the two types of DM, NS: p≥0.05.
A given individual may have had more than one cardiovascular disorder.
Tous les patients atteints de DM de type 1 ont été traités par de l’insuline, et la grande majorité (91,7%) a suivi un régime d’insuline en bolus basal. À leur tour, 83,3% recevaient des analogues de l’insuline. Figue. 1-3 montrent les thérapies hypoglycémiantes des patients atteints de DM de type 2. Un pourcentage élevé (78,7%) d’entre eux ont été traités avec de l’insuline avec ou sans autres médicaments hypoglycémiants associés. Vingt-six patients atteints de DM de type 2 (21,3%) ont été traités par des antidiabétiques oraux seuls. Sur ces 26 cas, 25 ont reçu des sulfonylurées et un a été traité avec du répaglinide. Dans 19 des 25 cas mentionnés (76%), la sulfonylurée prescrite était le glibenclamide. Sept des 47 patients atteints de DM de type 2 et d’insuffisance rénale (14,9%) ont été traités par des sulfonylurées (glibenclamide dans 5 cas et quelques autres sulfonylurées chez deux patients). L’un de ces 7 patients présentait une insuffisance rénale de stade IV (30 ml d’EGFR/min).
Traitement hypoglycémiant des patients atteints de diabète sucré de type 2.
Type de schéma insulinologique utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.
Utilisation d’analogues d’insuline par rapport à l’insuline humaine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.
Dans 73,2% des cas, les symptômes d’hypoglycémie présentés correspondaient à une neuroglycopénie. Un facteur déclenchant l’hypoglycémie a été cité dans 67 des 149 cas analysés (45%). Les facteurs les plus courants étaient la diminution de l’apport alimentaire (64,2%) et l’intensification de l’insulinothérapie (28,3%). Les facteurs déclencheurs moins fréquents étaient l’augmentation de la dose de sécrétagogue d’insuline (4,5%), le début de l’insulinothérapie (4,5%), des erreurs dans l’administration du traitement antidiabétique chez le patient (3,3%), l’activité physique (2,4%) et une consommation abusive de substances toxiques (1,5%). Dans 9 des 67 cas, il y avait plus d’un facteur déclenchant.
Quatre-vingt-quatre patients (56.4%) transport médical nécessaire pour se rendre aux urgences. Le traitement de l’épisode hypoglycémique a été spécifié dans 144 des 149 cas. Dans 42 cas (29,2 %), le traitement était limité aux glucides oraux. Dans les 70,8% des cas restants, un traitement parentéral a été administré (glucose et/ ou glucagon par voie intraveineuse).
La durée moyenne de séjour aux urgences était de 7,9 h (SD : 5,4). La plupart des patients (86,6 %) ont reçu leur congé de la salle d’urgence. Sur les 20 patients nécessitant une admission, 95% présentaient un DM de type 2. Parmi ceux-ci, 42.1% ont été traités par des antidiabétiques oraux seuls, sans insuline, et la majorité (87,5%) ont reçu du glibenclamide. La durée moyenne d’admission à l’hôpital était de 1,8 jour (SD: 1,2).
Discussion
Notre étude montre que la plupart des épisodes hypoglycémiques observés aux urgences de notre centre se sont produits chez des patients âgés de type 2 DM présentant une prévalence élevée d’affections associées, telles qu’une insuffisance rénale ou une déficience cognitive. De plus, ils recevaient principalement de l’insuline ou des sulfonylurées, en particulier du glibenclamide.
Le risque individuel d’hypoglycémie est plus élevé chez les patients atteints de DM de type 1.10 Cependant, le DM de type 2 représente 90% de tous les cas de diabète; par conséquent, au niveau de la population, la plupart des épisodes hypoglycémiques surviennent chez les patients atteints de DM de type 2. De plus, les patients atteints de DM de type 1 sont plus habitués à l’hypoglycémie et consultent donc probablement moins souvent pour cette raison.
Dans notre étude, plus de 60% des patients souffraient de DM depuis plus de 10 ans et l’âge moyen des patients atteints de DM de type 2 était de 75,4 ans. L’essai prospectif du groupe d’étude britannique sur l’hypoglycémie a montré que la fréquence de l’hypoglycémie était augmentée chez les patients atteints de DM de type 2 traités avec de l’insuline depuis plus de 5 ans, et similaire à celle des patients atteints de DM de type 1 récemment diagnostiqué.11 Autres études ont montré que l’incidence de l’hypoglycémie sévère chez les patients atteints de DM de type 2 augmentait avec l’âge et la durée de la DM.12 Il a été rapporté que la réponse hormonale contre-régulatrice à l’hypoglycémie est activée à une glycémie plus faible chez les personnes de plus de 65 ans.13 De plus, le DM de type 2 est caractérisé par une perte progressive de la fonction des cellules bêta pancréatiques. Cette perte de fonction des cellules bêta est associée à une réponse contre-régulatrice déficiente à l’hypoglycémie, notamment en ce qui concerne la réponse à la sécrétion de glucagon des cellules alpha pancréatiques.14 Ces facteurs pourraient contribuer à un risque accru d’hypoglycémie chez les patients plus âgés présentant un SM plus avancé.
Au total, 34,9% des patients dans le monde de notre étude et 38,5% des patients du sous-groupe DM de type 2 présentaient une insuffisance rénale. Différentes études ont montré que la maladie rénale chronique augmente le risque d’hypoglycémie sévère.15 Les reins sont impliqués dans l’homéostasie du glucose, contribuant à la néoglycogenèse et à la réabsorption du glucose filtré. De plus, de nombreux médicaments hypoglycémiques et / ou leurs métabolites sont excrétés par les reins. L’insuffisance rénale peut modifier ces mécanismes, favorisant ainsi les événements hypoglycémiques.16
La démence a été diagnostiquée chez 19,7% de nos patients atteints de DM de type 2. Il existe des preuves d’une association entre le SM et la démence.17 Un certain nombre de facteurs peuvent contribuer à augmenter le risque de démence chez les patients atteints de DM (complications vasculaires, effet direct de l’hyperglycémie sur le système nerveux central, résistance à l’insuline). L’hypoglycémie est l’un des facteurs potentiels susceptibles d’influencer la relation entre le SM et la démence. Les épisodes hypoglycémiques peuvent provoquer des lésions neuronales,18 qui peuvent être particulièrement pertinentes chez les patients âgés présentant une plasticité neuronale limitée. L’hypoglycémie a également été associée à des altérations de la fonction endothéliale et des mécanismes de coagulation qui pourraient favoriser l’ischémie cérébrale.19 Études cliniques prospectives ont identifié une association épidémiologique entre hypoglycémie sévère et démence.20 Cependant, la relation entre la démence et l’hypoglycémie peut être bidirectionnelle, car les patients présentant une fonction cognitive plus faible sont plus sensibles à l’hypoglycémie en raison de problèmes de reconnaissance des symptômes de l’hypoglycémie, d’identification des situations prédisposant à l’hypoglycémie et d’adoption de mesures pour corriger le problème. La relation causale reste donc controversée.
L’alcool réduit la néoglycogenèse et favorise l’hypoglycémie. De plus, certaines études ont montré que l’alcool aggrave les altérations des fonctions cognitives induites par l’hypoglycémie.21 Ces facteurs peuvent expliquer pourquoi l’abus d’alcool est un facteur associé relativement fréquent chez les patients atteints de DM de type 1, c’est-à-dire les jeunes patients présentant peu d’affections associées.
Certaines études ont montré que l’hypoglycémie associée au traitement médicamenteux du DM était l’un des effets indésirables les plus fréquents chez les patients âgés après leur sortie de l’hôpital.22 Dans notre étude, 12,7% des patients avaient été admis dans le mois précédant la visite aux urgences.
Un total de 78.7% des patients atteints de DM de type 2 ont été traités par insuline. Les 21,3% restants ont été traités par des sulfonylurées ou des méglitinides (glibenclamide dans la grande majorité des cas). Au sein des sulfonylurées, le glibenclamide est associé à un risque accru d’hypoglycémie. Les guides cliniques conseillent donc l’utilisation d’autres sulfonylurées de deuxième génération (glimépiride, gliclazide et glipizide)23, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale.24 Cinq des 20 patients traités par glibenclamide dans notre étude présentaient une insuffisance rénale. Cette situation n’est pas exceptionnelle dans notre cadre. Une étude récente a analysé la prévalence de la maladie rénale chronique et les caractéristiques associées chez les patients de plus de 65 ans atteints de DM de type 2 en Espagne. L’étude a montré que bien que l’utilisation de sulfonylurées diminue avec l’aggravation de la fonction rénale, 10,5% des patients traités par des sulfonylurées présentent un DFG
45 ml / min, une situation dans laquelle l’utilisation de sulfonylurées n’est pas recommandée. La même étude a révélé que 36,4% des patients traités par le glibenclamide présentaient une insuffisance rénale, malgré la contre-indication formelle de l’utilisation du glibenclamide dans cette situation.25
Les événements hypoglycémiques impliquent une augmentation des coûts associés au SM.26 À cet égard, 56,4% des patients ont utilisé un transport médical pour se rendre aux urgences et le temps moyen passé aux urgences était de 7,9 h. À leur tour, 13,4% des patients ont dû être hospitalisés, avec une durée moyenne de séjour de 1,8 jour. Les patients atteints de DM de type 2 traités par des antidiabétiques oraux représentaient à eux seuls 21,3% de la cohorte mondiale de l’étude. Cependant, dans le cas des patients hospitalisés, ceux traités par des antidiabétiques oraux représentaient à eux seuls 42.1% des cas, dont la grande majorité (87,5%) ont reçu du glibenclamide. Cette situation est probablement secondaire aux effets à action prolongée de certaines sulfonylurées et/ou de leurs métabolites actifs.27
Notre étude présente un certain nombre de limites. En fait, il s’agissait d’une étude rétrospective avec un nombre limité de cas, menée dans un seul centre, et dans laquelle les informations cliniques ont été compilées à partir des rapports de soins d’urgence et de l’historique électronique des cas. Aucune mesure récente de l’HbA1c n’était disponible dans tous les cas pour l’analyse du contrôle glycémique. De plus, nous n’avons considéré que les cas d’hypoglycémie observés aux urgences, c’est-à-dire que tous les épisodes d’hypoglycémie associés au traitement par DM n’étaient pas représentés, seuls les cas les plus graves. De plus, nous n’avons inclus que des cas avec une concentration de glucose capillaire ou plasmatique documentée de mg / dl. Cela signifie que certains cas exclus peuvent également avoir été des épisodes hypoglycémiques au cours desquels la glycémie n’a pas été enregistrée ou au cours desquels le traitement a été commencé en présence de symptômes cohérents malgré l’absence de confirmation préalable d’hypoglycémie. Dans tous les cas, nos résultats sont en accord avec ceux d’études prospectives multicentriques menées dans d’autres pays qui ont évalué les caractéristiques des patients vus aux urgences en raison d’une hypoglycémie.28 Une étude menée aux États-Unis a validé un outil qui classe le risque de souffrir d’hypoglycémie nécessitant une visite aux urgences ou une hospitalisation chez les patients présentant un DM de type 2 (risque faible, intermédiaire ou élevé).29 Cet outil utilise 6 variables cliniques, dont l’âge, l’utilisation d’insuline et / ou de sulfonylurées et le degré de fonction rénale, qui étaient toutes des variables pertinentes dans notre étude.
En conclusion, la plupart des épisodes hypoglycémiques observés aux urgences de notre centre sont survenus chez des patients âgés présentant un DM de type 2 et une prévalence élevée d’autres comorbidités, en particulier une insuffisance rénale et une déficience cognitive, et qui ont été traités par de l’insuline et / ou des sulfonylurées (en particulier le glibenclamide). L’individualisation du traitement par DM doit prendre en compte les facteurs de risque d’hypoglycémie tels que l’âge du patient, la fonction rénale et les performances cognitives. Si un traitement par sulfonylurée est indiqué, le glibenclamide doit être évité. Ces dernières années, de nouveaux médicaments hypoglycémiants (inhibiteurs de la DPP-IV, agonistes des récepteurs du GLP-1, inhibiteurs de la SGLT2) et de nouveaux analogues de l’insuline (degludec, glargine U300) sont devenus disponibles, avec des avantages par rapport aux autres options thérapeutiques en ce qui concerne le risque d’hypoglycémie.30-32 Les limites auxquelles sont confrontés ces nouveaux médicaments sont leur coût plus élevé et le fait qu’ils ont été introduits relativement récemment. Néanmoins, ils doivent être considérés comme une alternative au traitement lorsque la prévention de l’hypoglycémie est un problème important.
Conflits d’intérêts
Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.
