3.3 Modulation des acides biliaires de l’inflammation hépatique et des lésions hépatiques cholestatiques
Le CDCA et l’UDCA sont utilisés depuis de nombreuses années pour une dissolution efficace des calculs biliaires chez des patients humains (Lioudaki, Ganotakis, &Mikhailidis, 2011). Alors que le CDCA peut causer une légère hépatotoxicité chez certains patients, l’UDCA est très soluble et s’est avéré généralement non toxique pour l’homme. UDCA (Ursodiol ™) a également été approuvé par la FDA pour le traitement de la CBP, et il a été démontré qu’il améliore considérablement les tests hépatiques et prolonge le temps nécessaire à la transplantation hépatique chez ces patients (Dyson et al., 2015). En revanche, l’UDCA n’est pas efficace dans le traitement des patients atteints de CFP. Les preuves actuelles suggèrent que l’UDCA peut apporter de multiples avantages, notamment une diminution de l’hydrophobicité du pool d’acides biliaires, une augmentation de la sécrétion hépatobiliaire, une réduction de l’inflammation et la mort cellulaire. L’acide nor-ursodésoxycholique (norUDCA) est un homologue en C23 raccourci à chaîne latérale de l’UDCA (Yeh et al., 1997; Yoon et coll., 1986). Il ne peut pas être conjugué et, après administration, il est sécrété dans la bile, réabsorbé par les cholangiocytes et renvoyé dans le foie. Il a été montré que norUDCA augmentait le bicarbonate dans la bile et donc l’hypercholérèse. Il a été démontré que norUDCA améliorait la cholangite sclérosante dans le modèle Mdr2−/- de cholangiopathie (Halilbasic et al., 2009).
Comme indiqué précédemment, l’activation de FXR offre de multiples avantages pour soulager les lésions hépatiques cholestatiques. Sur la base de ces raisons, un puissant acide obéticholique agoniste FXR (OCA) a été testé pour traiter la cholestase chez des modèles animaux expérimentaux et chez l’homme (Ali, Carey, & Lindor, 2015). L’OCA est un dérivé du CDCA 6α-éthyle qui active sélectivement le FXR avec une puissance ~ 100 fois plus élevée que le CDCA (Pellicciari et al., 2004, 2002). Dans les modèles animaux de cholestase, l’ACO protège efficacement contre les lésions hépatiques cholestatiques et l’inflammation (Fiorucci et al., 2005; Pellicciari et coll., 2002). Des essais cliniques récents ont également montré que l’OCA améliorait significativement les tests hépatiques chez les patients atteints de CBP (Hirschfield et al., 2015). En plus de diminuer la synthèse des acides biliaires, d’augmenter le flux biliaire et de favoriser la désintoxication des acides biliaires, il a récemment été démontré que le FXR modulait directement la réponse immunitaire dans les tissus hépatiques et extrahépatiques. Les souris knockout Fxr ont montré une inflammation hépatique accrue, tandis que l’activation de FXR a diminué l’inflammation hépatique induite par les lipopolysaccharides (LPS) (Wang et al., 2008). De manière constante, l’activation du FXR protège contre les lésions hépatiques dans le modèle de souris knockout Mdr2 de cholangiopathie chronique (Baghdasaryan et al., 2011). Il a également été démontré que le FXR joue un rôle anti-inflammatoire dans les tissus extrahépatiques. Par exemple, FXR module l’immunité intestinale et il a été démontré que l’activation de FXR réduit l’inflammation dans les maladies inflammatoires de l’intestin (Gadaleta et al., 2011; Vavassori, Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). Le FXR est exprimé dans les cellules musculaires lisses vasculaires (CMV) et il a été démontré que les agonistes du FXR inhibent l’inflammation dans le CMV et ralentissent la progression de l’athérosclérose en diminuant l’inflammation du système vasculaire (Bishop-Bailey, Walsh, & Warner, 2004; Hanniman, Lambert, McCarthy, &Sinal, 2005; Zhang, Il, et coll., 2008). Le mécanisme moléculaire sous-jacent par lequel FXR module la réponse immunitaire n’est toujours pas entièrement clair. L’activation du FXR peut antagoniser la signalisation du facteur nucléaire kB (NF-kB) pour diminuer la production de cytokines pro-inflammatoires dans le foie (Wang et al., 2008). Certaines études ont rapporté que la FXR était exprimée dans les macrophages et l’activation de l’expression proinflammatoire de cytokines induite par le LPS réprimée par la FXR, un effet qui a été aboli dans les macrophages fxr−/− (Mencarelli, Renga, Distrutti, & Fiorucci, 2009). Dans le CMV, le FXR peut induire la SHP à inhiber l’expression de la cyclooxygénase 2 et de l’oxyde nitrique synthase inductible, qui sont impliquées dans l’inflammation vasculaire et la migration du CMV. Il est à noter qu’outre la cholestase, l’agoniste de la FXR OCA s’est également montré prometteur dans le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) sur la base d’études animales et d’essais cliniques (Ali et al., 2015; Neuschwander-Tetri et al., 2015). OCA a amélioré l’homéostasie des lipides et du glucose, les tests enzymatiques hépatiques et la sensibilité à l’insuline, ce qui peut être attribué au rôle de la FXR dans la régulation de l’homéostasie des lipides et du glucose, de l’inflammation, de la sensibilité à l’insuline et du métabolisme des acides biliaires (Ali et al., 2015).
Le récepteur couplé à la protéine G TGR5 est un récepteur membranaire activé par les acides biliaires (Kawamata et al., 2003; Maruyama et coll., 2002). L’activation de la TGR5 stimule l’adénylate cyclase, la production d’AMPc intracellulaire et l’activation de la PKA. Parmi tous les acides biliaires, l’ACV et la 3-céto-ACV sont les agonistes TGR5 les plus puissants avec une CE50 inférieure à 1 µM. DCA, CDCA et CA activent également TGR5 avec un EC50 de ~ 1,0, 4,4 et 7,7 µM, respectivement. Bien que le foie soit un organe cible majeur des acides biliaires, TGR5 n’est pas exprimé dans les hépatocytes. Cependant, TGR5 est exprimé dans les cellules endothéliales sinusoïdales du foie (Keitel et al., 2007), les cellules épithéliales de la vésicule biliaire et les cellules de Kupffer (Keitel, Donner, Winandy, Kubitz, &Haussinger, 2008). TGR5 est fortement exprimé dans l’iléon et le côlon (Kawamata et al., 2003) et dans les organes cibles non traditionnels des acides biliaires, y compris l’adipose blanche et brune, la rate, les reins, le pancréas, les poumons, les macrophages et le système nerveux central (Kawamata et al., 2003). Il a été démontré que l’activation de TGR5 dans les tissus adipeux, musculaires et intestinaux régule le métabolisme des lipides, du glucose et de l’énergie et améliore ainsi l’homéostasie métabolique (Li& Chiang, 2014). TGR5 peut être une cible thérapeutique potentielle pour le traitement du diabète et des maladies cardiovasculaires. La régulation métabolique par la signalisation TGR5 ne sera pas discutée ici.
La façon dont TGR5 régule la synthèse et le métabolisme des acides biliaires dans une physiologie normale n’est actuellement pas très claire. Cependant, il a été rapporté que les souris dépourvues de TGR5 avaient réduit la taille du pool d’acides biliaires (Maruyama et al., 2006), une composition d’acide biliaire plus hydrophobe et a montré des lésions hépatiques plus graves lors de l’alimentation en acide biliaire ou de la ligature des voies biliaires (Pean et al., 2013). Des études ont montré que l’activation pharmacologique de TGR5 chez les macrophages peut jouer un rôle anti-inflammatoire dans le système immunitaire, ce qui est corroboré par des études récentes démontrant un rôle protecteur de l’activation de TGR5 dans la cholestase et la NASH (Kawamata et al., 2003; Keitel et coll., 2008; McMahan et coll., 2013; Pean et coll., 2013). L’activation de TGR5 réduit la production de cytokines pro-inflammatoires stimulées par le LPS (Keitel et al., 2008). Les souris Tgr5 knockout soumises au LPS présentaient des enzymes hépatiques plasmatiques plus élevées et une expression élevée des cytokines, tandis que l’agoniste sélectif TGR5 23(S)-mCDCA antagonisait l’expression des cytokines induites par le LPS dans le foie de souris (Wang, Chen, Yu, Forman, & Huang, 2011). Dans le système vasculaire, l’activation de TGR5 par 6-EMCA ou INT-777 atténue l’athérosclérose chez la souris. Fait important, il a été démontré que l’INT-777 n’atténuait pas l’athérosclérose chez les souris transplantées avec de la moelle osseuse de souris tgr5 knockout, prouvant le rôle anti-inflammatoire et antiathérogène du macrophage TGR5. Dans l’intestin où la TGR5 est fortement exprimée, un agoniste sélectif de la TGR5 a protégé l’intégrité de la fonction de barrière intestinale, de la réponse immunitaire et de la production de cytokines pro-inflammatoires dans des modèles expérimentaux de colite (Cipriani et al., 2011; Yoneno et coll., 2013). Le prurit est généralement associé à une cholestase et à un traitement par des dérivés des acides biliaires. Une étude récente suggère que TGR5 médie les démangeaisons et l’analgésie induites par les acides biliaires (Alemi et al., 2013). Les acides biliaires activent le TGR5 sur les nerfs sensoriels et stimulent la libération de neuropeptides dans la moelle épinière qui transmet les démangeaisons et l’analgésie.
