Chaque fois qu’une cellule se divise, elle doit répliquer son ADN pour en fournir une copie aux deux cellules filles. Ce processus commence à des régions spécifiques du génome, appelées « origines de la réplication ». »Un certain nombre de protéines se rassemblent sur ces sites de manière ordonnée et séquentielle. Cependant, des « balises » moléculaires doivent être ajoutées à ce complexe protéique par des enzymes spécifiques avant que la réplication puisse commencer.

Maintenir un programme temporel d’initiation de la réplication

Le dialogue moléculaire conduisant à l’activation des origines de la réplication doit être strictement contrôlé afin d’éviter que la réplication ne se produise trop rapidement, surchargeant ainsi le système. « Dans des conditions normales, il y a beaucoup plus d’origines de réplication que celles réellement utilisées. Nous soupçonnons que dans les cellules précancéreuses beaucoup de ces origines normalement dormantes sont activées de manière inappropriée « , note David Shore, professeur au Département de Biologie moléculaire de l’UNIGE. Existe-t-il des garanties qui interviennent directement au niveau des origines de la réplication ? C’est ce que les chercheurs de l’UNIGE ont tenté de découvrir en utilisant la levure, un champignon unicellulaire utilisé comme organisme modèle car il fonctionne à bien des égards comme une cellule de mammifère. « Nous voulions déterminer le rôle possible d’une protéine nommée Rif1 car elle a récemment été impliquée dans le contrôle de la réplication de l’ADN dans plusieurs organismes, y compris la levure et les cellules humaines », rapporte Stefano Mattarocci, auteur principal de l’étude.

Il suffit de retirer les balises moléculaires

En collaboration avec des chercheurs de l’Institut Friedrich Miescher de Bâle et du Vanderbilt University Medical Center de Nashville (États-Unis), les biologistes ont découvert que le Rif1 régule le moment de la réplication de l’ADN en agissant directement au niveau des origines de la réplication. « Rif1 recrute une enzyme spécifique appelée PP1, qui supprimera les « balises » moléculaires nécessaires pour démarrer le processus de réplication », explique Maksym Shyian, co-auteur principal de l’article.

La liaison de Rif1 à cette enzyme freine le déclenchement intempestif de la réplication de l’ADN. « Ces garanties font probablement partie d’un système qui empêche le stress de réplication de l’ADN », rapporte David Shore. Ce stress, qui est notamment induit dans les lésions précancéreuses, se caractérise par une augmentation du taux de réplication de l’ADN, qui provoque des dommages à l’ADN et une instabilité du génome, principaux moteurs de la formation tumorale.