L’équipe d’Ozcan a initialement identifié les effets du celastrol il y a plusieurs années, à travers un écran de plus de 1 000 composés. Ozcan a ensuite fondé ERX Pharmaceuticals pour intégrer le celastrol et d’autres sensibilisants à la leptine au développement clinique; la société teste actuellement le celastrol dans les essais cliniques de phase 1.

La nouvelle étude montre que le celastrol fonctionne par une voie de signalisation pro-inflammatoire, en augmentant les quantités d’un récepteur appelé IL1R1. Ce récepteur, qui reçoit des signaux de l’interleukine cytokine 1, est essentiellement le gardien des actions métaboliques du celastrol, a révélé l’étude.

« Si vous éliminez IL1R1, l’effet sensibilisant à la leptine et anti-obésité du celastrol a complètement disparu », explique Ozcan, chercheur principal de l’étude.

Les souris déficientes en IL1R1 ont également perdu les autres avantages métaboliques du celastrol, notamment la réduction de la résistance à l’insuline / diabète de type 2.

L’inflammation est bonne?

Scientifiquement, la découverte semble quelque peu surprenante, mais elle est conforme aux découvertes précédentes d’Ozcan. Les articles publiés dans Nature Medicine (2011) et Cell (2017) indiquent que la relation entre l’inflammation et l’obésité semble plus complexe que ce qui avait été précédemment estimé. On pensait que les stimuli inflammatoires – les cytokines ou l’activation des voies de signalisation inflammatoires – contribuaient au développement de l’obésité et du diabète de type 2. Mais Ozcan et ses collègues ont montré que la signalisation inflammatoire est réellement bénéfique et nécessaire pour contrôler l’homéostasie du glucose. En fait, la leptine elle-même est une cytokine pro-inflammatoire.

« Fondamentalement, je crois que les cascades de signalisation inflammatoire ont été considérées à tort comme le bouc émissaire de la recherche sur l’obésité et le diabète », explique Ozcan. « Au contraire, nos travaux ont montré que c’est probablement le dysfonctionnement des voies de signalisation pro-inflammatoires qui contribue au développement de l’obésité et du diabète de type 2. Le problème est que le corps devient résistant à la signalisation des cytokines, plutôt que l’action des cytokines soit le problème. »

En tout état de cause, les chercheurs pensent qu’il pourrait être possible d’utiliser la signalisation des cytokines, via ILR1, pour modifier notre métabolisme et nous aider à perdre du poids.

Trouver IL1R1

ILR1 a été identifié par une approche par étapes. Les chercheurs ont d’abord étudié comment le célastrol modifie l’expression des gènes dans l’hypothalamus, la partie du cerveau où la leptine effectue sa signalisation. Ils ont créé trois groupes: les souris maigres, les souris rendues obèses par la suralimentation et les souris obèses parce qu’elles n’avaient pas de récepteurs de leptine fonctionnels.

En analysant l’ARN dans l’hypothalamus des trois groupes, Ozcan et ses collègues ont trouvé un groupe de gènes dont la régulation ascendante ou descendante pourrait expliquer de manière plausible les effets du celastrol. En fin de compte, leur recherche s’est limitée aux gènes modifiés spécifiquement chez les souris obèses suralimentées, qui avaient encore des récepteurs de leptine. IL1R1 s’est hissé au sommet de la liste.

La découverte IL1R1 offre de nouvelles options potentielles pour le traitement de l’obésité. Celastrol produit des résultats encourageants de perte de poids jusqu’à présent dans les essais de stade précoce, mais s’il échoue finalement, il pourrait maintenant y avoir d’autres pistes à explorer.

« Nous allons maintenant étudier ce qui régule l’IL1R1 », explique Ozcan. « Cela pourrait conduire au développement de nouvelles molécules pour le traitement de l’obésité et des maladies associées. C’est un nouveau chapitre pour comprendre la régulation de la faim. »

Xudong Feng, PhD, et Dongxian Guan, PhD, de la Division d’endocrinologie et du Centre de neurobiologie F.M. Kirby de l’Hôpital pour enfants de Boston ont été les co-premiers auteurs de l’article. L’étude a été financée par le département de médecine de l’Hôpital pour enfants de Boston, le National Institutes of Health and Fidelity Biosciences Research Initiative. Ozcan est fondateur scientifique, actionnaire et membre du conseil d’administration d’ERX Pharmaceuticals.