Johdanto

Keskivartalokipu (CPSP) on krooninen (≥3 kuukautta) neuropaattinen häiriö, joka voi ilmetä keskushermoston somatosensoriseen järjestelmään vaikuttavan leesion tai sairauden jälkeen.1 kipu voi olla spontaani, esiintyy joko jatkuvasti tai ajoittain, tai herättää vastauksena ulkoisiin ärsykkeisiin.1 Se voi kehittyä heti aivohalvauksen jälkeen tai vuosia myöhemmin.2-5 tähän mennessä suurin prospektiivinen tutkimus, johon otettiin 15 754 osallistujaa, joilla oli iskeeminen aivohalvaus 35 maasta, totesi, että 2.7%: lle potilaista kehittyi CPSP 1 vuoden kuluttua aivohalvauksesta.6 koska CPSP: n tapausmäärittely on monimutkainen,1 sen raportoitu esiintyvyys vaihtelee ja riippuu vauriopaikasta: 1 tutkimuksessa esimerkiksi todettiin, että 25% aivorunko-infarktia sairastavista potilaista kehitti CPSP: n 6 kuukauden kuluessa.4 henkilöt, joilla on CPSP, kokevat yleisesti aistipoikkeavuuksia, mukaan lukien lisääntynyt tunto-ja lämpöherkkyys, mikä heikentää heidän elämänlaatuaan.7-9 CPSP: n taustalla olevat mekanismit tunnetaan huonosti,1 mikä osaltaan aiheuttaa haasteita CPSP: n hallinnassa.

CPSP-potilaille on saatavilla useita farmakologisia ja ei-farmakologisia hoitoja; vain harvoissa systemaattisissa arvioissa on kuitenkin esitetty yhteenveto niiden tehosta ja turvallisuudesta.10-12 saatavilla olevat arvostelut kärsivät tärkeistä rajoituksista, 13 mukaan lukien seuraavat: (1) rajalliset strategiat relevanttien tutkimusten tunnistamiseksi, mukaan lukien käyttämällä harvoja hakusanoja, jättämällä pois tärkeimmät kirjallisuustietokannat ja sulkemalla pois muut kuin englanninkieliset tutkimukset, (2) rajalliset suojatoimet harhaanjohtavia tuloksia vastaan, mukaan lukien tutkimuksen valinnan epäonnistuminen, puolueellisuuden arvioinnin riski ja tietojen kerääminen kahtena kappaleena, tai (3) keskittyminen tietyntyyppisiin hoitoihin eli joko farmakologisiin tai ei-farmakologisiin. Mikään arvioinneista ei myöskään arvioinut hoidon vaikutuksia potilaan tärkeisiin tuloksiin kivun ja haittavaikutusten lisäksi, kvantitatiivisesti syntetisoituja tuloksia meta-analyyttisillä tekniikoilla tai käyttänyt suositusten arviointia, kehittämistä ja arviointia (GRADE) – lähestymistapaa näytön varmuuden arvioimiseksi.14

teimme systemaattisen katsauksen, jossa puututtiin aikaisempien katsausten rajoituksiin, jotta CPSP: n näyttöön perustuvasta hallinnasta saataisiin tietoa.

menetelmät

standardoitu raportointi

noudatimme suositeltuja Raportointikohteita systemaattisissa arvioinneissa ja Meta-analyyseissä (PRISMA) annettuja ohjeita satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattisista arvioinneista raportoinnissa.15

Protokollarekisteröinti

rekisteröimme PROTOKOLLAMME Prosperon kanssa (rekisterinumero: CRD42014007189).

Kirjallisuushaku

etsimme sopivia tutkimuksia millä tahansa kielellä Amed -, CENTRAL -, CINAHL -, DARE -, EMBASE -, HealthSTAR -, MEDLINE-ja PsychINFO-hakujen avulla kunkin tietokannan perustamisesta joulukuuhun 2013 asti. Kokenut akateeminen kirjastonhoitaja kehitti hakustrategian jokaiselle sähköiselle tietokannalle (HAKUSTRATEGIA MEDLINELLE löytyy vain online-Dataliitteestä).

kelpoisuusvaatimukset

tukikelpoiset tutkimukset (1) otettiin ≥10 potilasta, joilla oli CPSP, (2) satunnaistettiin heidät terapeuttiseen interventioon (farmakologiseen tai ei-farmakologiseen) tai kontrolliryhmään, ja (3) kerättiin tulokset ≥14 päivää hoidon jälkeen. Jos tutkimukseen otettiin sekalainen kliininen populaatio, noudatimme systemaattista lähestymistapaa (Kuva i online-only Data Supplementissa) sen kelpoisuuden määrittämiseksi. Lopulta sisällytimme tällaiset tutkimukset, jos ne täyttivät edellä mainitut kriteerit, ja jos (1) kirjoittajat toimittivat tulokset erikseen osallistujille, joilla on CPSP; tai jos näin ei ole, (2) Vähintään 80% tutkimuksen otoksesta koostui osallistujista, joilla on CPSP.

jätimme pois tutkimukset, joihin otettiin <10 CPSP-potilasta, koska tällaisista tutkimuksista saatavat tiedot olivat rajalliset, ja poissuljimme <2 viikon seuranta, koska kroonista kipua sairastavilla potilailla ei ole juurikaan kiinnostusta lyhytvaikutteisiin hoitovaikutuksiin.16

opinto-valinta

arviointiryhmät työskentelivät itsenäisesti ja kahtena kappaleena määrittääkseen kaikkien tunnistettujen lainausten kelpoisuustilanteen ensin seulomalla nimikkeet ja tiivistelmät, sitten käymällä läpi kaikkien mahdollisten kelpoisuusehdot täyttävien artikkelien tekstit. Arvostelijat ratkaisivat erimielisyydet keskustelemalla tai tuomarin avustuksella. Rekrytoimme arvioijia, jotka osaavat asiaankuuluvat kielet, käymään läpi kaikkien ei-englanninkielisten opintojen koko tekstin. Tässä vaiheessa mittasimme sattuman-riippumattoman sopimuksen (Φ)—jolla on useita etuja perinteisiin lähestymistapoihin verrattuna (esim.κ), mukaan lukien vähemmän alttiutta epätasa-arvoisille tulosten jakaumille-ja tulkitsimme tuloksia vakiintuneiden kriteerien avulla.17 käytimme seulonnan helpottamiseksi Online systematic review-ohjelmistosovellusta (DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, Kanada; http://systematic-review.net/).

Data Extraction

arvioijat käyttivät pilottitestattua, standardoitua lomaketta poimiakseen tietoja jokaisesta tukikelpoisesta tutkimuksesta, mukaan lukien osallistujien demografiset tiedot, hoidon yksityiskohdat, tutkimusmenetelmät ja tulostiedot, jotka perustuvat menetelmiin, mittaukseen ja kivun arviointiin kliinisissä tutkimuksissa (Impact). Erityisesti keräsimme tulostietoja, kun niitä on saatavilla, seuraavista Impact-suositelluista potilasasioista: (1) pain, (2) physical functioning, (3) emotional functioning, (4) participant ratings of global improvement and satisfaction with treatment, (5) symptoms and adverse events, (6) participant disposition, (7) role functioning, (8) interpersonal functioning, and (9) sleep and fatigue.18,19 arvioijaa ratkaisi erimielisyydet keskustelemalla tai tuomarin avustuksella.

Bias—arvioinnin riski

arvioijat arvioivat bias—riskin kunkin tukikelpoisen tutkimuksen osalta käyttäen muunneltua Cochrane—bias—instrumenttia, johon sisältyy vastausvaihtoehtoja, joiden mukaan bias-riski on varmasti tai todennäköisesti kyllä-ja joissa bias-riski on pieni-tai ehdottomasti tai todennäköisesti ei-ja joissa bias-riski on suuri-lähestymistapa, jonka olemme aiemmin validoineet.20 erityisesti arvioimme satunnaisjärjestyksen luomista, allokoinnin salaamista, osallistujien ja tutkimushenkilöstön sokaisemista ja puutteellisia tulostietoja.

Meta-analyysit

mahdollisuuksien mukaan teimme meta-analyysejä käyttäen satunnaisvaikutusmalleja, jotka ovat konservatiivisia, koska niissä otetaan huomioon sekä tutkimuksen sisäinen että välinen vaihtelu. Yhdistetyissä analyyseissämme käytimme kunkin tutkimuksen pisimmän seurantajakson pisteytysten keinoja ja niihin liittyviä SDs-arvoja. Jos tutkimuksessa raportoitiin vain mediaanipistemäärä ja vastaava neljännespisteiden välinen alue, oletimme keskiarvon olevan yhtä suuri kuin mediaani, ja laskimme SD: n olevan yhtä suuri kuin neljännespisteiden välinen alue jaettuna 1,35: llä.21 jos tutkijat käyttivät >1 mittalaitetta kokeessa saman Konstruktion mittaamiseen, valitsimme yhden mittarin seuraavan priorisoinnin mukaisesti, tärkeysjärjestyksessä alenevassa järjestyksessä: (1) yleisimmin käytetty instrumentti, (2) instrumentti, jolla on vahvin näyttö pätevyydestä, tai (3) instrumentti, jolla on tarkin vaikutusarvio. Analyyseissämme käsittelimme crossover-kokeiden tietoja ikään kuin ne olisivat rinnakkaistutkimuksista.21

tulosten tulkinnan helpottaminen

tutkimuksissa, joissa käytettiin binäärisiä tulosmittareita, laskimme suhteelliset riskit ja niihin liittyvät 95 prosentin luottamusvälit (CIs) hoitojen suhteellista tehokkuutta varten. Kaikkia yhdistettyjä vertailuja, jotka viittasivat tilastollisesti merkitsevään hoitovaikutukseen, varten suunnittelimme tuottavamme absoluuttisen vaikutuksen mittareita, eli riskieroja ja hoitoon tarvittavia lukuja.

yhdistellessämme jatkuvia tuloksia, joissa tutkimuksissa käytettiin samaa välinettä, suunnittelimme laskevamme painotetun keskiarvoeron, joka säilyttää alkuperäisen mittayksikön ja edustaa ryhmien välistä keskiarvoeroa. Kokeissa, joissa käytettiin erilaisia jatkuvia tulosmittareita, jotka koskivat samaa konstruktiota, muunnimme kaikki instrumentit yleisimmin käytetyksi tulosmittariksi tutkimuksissa ja yhdistimme tulokset painotetun keskiarvoeron avulla.22 kaikki yhdistetyt vertailut, jotka ehdottivat tilastollisesti merkittävä hoidon vaikutus, suunnittelimme laskea osuus osallistujia, jotka hyötyivät, että on, osoitettu parannus suurempi tai yhtä vähän tärkeä ero kussakin tutkimuksessa, sitten yhteenlaskettu tulokset kaikissa tutkimuksissa, ja tuottaa mittauksia suhteellisia ja absoluuttisia hoidon vaikutuksia. Tutkimuksissa, joissa raportoitiin hoitojen vaikutuksista kivun vähentämiseen, suunnittelimme myös käyttävämme ≥20%: n, ≥30%: n ja ≥50%: n paranemisen raja-arvoja lähtötilanteesta hoidon vaikutusten tulkinnan optimoimiseksi.16

heterogeenisuuden arviointi ja Alaryhmäanalyysit

kunkin yhdistetyn analyysin osalta tarkastelimme heterogeenisuutta käyttäen sekä χ2-testiä että I2-tilastoa, joka kuvaa vaihtelevuuden prosenttiosuutta, joka johtuu tutkimusten todellisista eroista (heterogeenisuus) eikä otantavirheestä (sattuma).23

loimme kuusi a priori-hypoteesia selittämään vaihtelua tutkimusten välillä: (1) interventiot osoittavat suurempia vaikutuksia tutkimuksissa,joista suljettiin pois vammaisetuuksia saaneet tai oikeudenkäynneissä mukana olleet osallistujat, verrattuna tutkimuksiin, joissa oli mukana tällaisia osallistujia, 24 (2) interventiot osoittavat pienempiä vaikutuksia tutkimuksissa, joissa seuranta-aika oli pidempi kuin tutkimuksissa, joissa seuranta-aika oli lyhyempi, (3) interventiot osoittavat pienempiä vaikutuksia tutkimuksissa, joihin osallistui osallistujia, joilla oli psykiatrisia liitännäissairauksia, verrattuna tutkimuksiin, joissa ei ollut, (4) interventiot osoittavat pienempiä vaikutuksia tutkimuksissa, joissa osallistujilla oli pidempi CPSP: n kesto ennen hoitoa, verrattuna tutkimuksiin, jotka ilmoittautua osallistujia lyhyemmän CPSP: n kesto, (5) interventiot osoittavat suurempia vaikutuksia tutkimuksissa, joissa niitä testataan suuremmilla annoksilla verrattuna kokeisiin, joissa niitä testataan pienemmillä annoksilla, ja (6) interventiot osoittavat suurempia vaikutuksia tutkimuksissa, joissa on suurempi vinouman riski verrattuna kokeissa, joissa on pienempi vinouman riski. Suunnittelimme tekevämme tämän viimeisen alaryhmäanalyysin bias-komponenttikohtaisen riskin perusteella vain, jos bias-komponentin riskissä oli huomattavaa vaihtelua. Aioimme tehdä yhteisvaikutustestejä selvittääksemme, poikkesiko alaryhmien vaikutus merkittävästi toisistaan.25 emme tehneet alaryhmäanalyysejä, jos tietyssä alaryhmässä oli <3 tutkimusta.

hoidon estimaattien varmuus

käytimme GRADE-lähestymistapaa luokitellaksemme varmuuden kaikkien raportoitujen hoitotulosten estimaateissa korkeaksi, kohtalaiseksi, matalaksi tai hyvin alhaiseksi.14 tätä lähestymistapaa käyttäen satunnaistetut kontrolloidut kokeet alkavat suurena varmuutena,mutta ne voidaan luokitella alaspäin (1) vinouman riskin,26 (2) epäjohdonmukaisuuden,27 (3) välillisyyden,28 (4) epätarkkuuden, 29: n ja (5) julkaisuharhaisuuden vuoksi.30 kaikki yhdistetyt vertailut, jotka viittasivat tilastollisesti merkitsevään hoitovaikutukseen, suunnittelimme käyttävämme viimeaikaisia lähestymistapoja puuttuvien osallistujien tietojen käsittelemiseksi binääristen ja jatkuvien tulosten osalta.31-33 kun todennäköiset pahimmat skenaariot kumosivat hoidon vaikutukset, suunnittelimme laskevamme puolueellisuuden riskiä. Esittelimme tuloksemme TODISTEPROFIILEISSA.34-36

analyyttiset ohjelmistot

teimme meta-analyysejä käyttäen Revmanin (Revman) versiota 5.3 (Kööpenhamina: the Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014). Arvioimme varmuutemme vaikutusarvioissa ja loimme GRADEPROGDTIN (http://www.guidelinedevelopment.org/) avulla TODISTEPROFIILEJA.

tulokset

tunnistimme 5015 uniikkia tietuetta, joista haimme 324 kokonaisuudessaan (Kuva 1). Tutkittuamme koko tekstit, katsoimme 8 Englanti kieli tutkimuksia, jotka rekisteröitiin 459 potilasta CPSP oikeutettu meidän tarkistaa (Taulukko 1).37-44 arvostelijoiden välillä oli lähes täydellinen yksimielisyys (Φ=0,82) koko tekstin tarkasteluvaiheessa. Kaikissa tutkimuksissa arvioitiin hoidon vaikutuksia kipuun, eikä yhdessäkään raportoitu vaikutuksia fyysiseen toimintakykyyn, roolitoimintaan tai ihmissuhteisiin (kuva 2). Tukikelpoisten tutkimusten pisin seuranta oli 2-12 viikkoa. Yhdessäkään tutkimuksessa ei kerrottu niiden osallistujien määrää, jotka saivat työkyvyttömyysetuuksia tai olivat osallisina oikeudenkäynneissä tutkimusjakson aikana. Yhdessä tutkimuksessa ei havaittu eroa niiden osallistujien määrässä (pregabaliini-ja lumeryhmissä), joilla oli psyykkisiä liitännäissairauksia, erityisesti masennusta ja unettomuutta.41Figure 3 kuvaa bias-arvioinnin riskiä.

lääkehoidon vaikutukset potilaan kannalta tärkeisiin tuloksiin

epilepsialääkkeet

hyvin vähän varmuutta 4 tutkimuksesta (Taulukko 2), joihin osallistui yhteensä 307 osallistujaa,37,40-42, osoitti, että lumelääkkeeseen verrattuna epilepsialääkkeet eivät vähentäneet merkitsevästi kivun voimakkuutta (painotettu keskimääräinen ero 11-asteikko,–0, 75; 95%: n luottamusväli, – 1,71-0, 21; I2=69%; kuva 4a) tai lisätä haittavaikutuksia (suhteellinen riski, 1, 61; 95%: n luottamusväli, 0, 90-2, 88; I2=80%; Kuva 4B). Koska jokaisessa meta-analyysissä oli pieni määrä tutkimuksia, emme tehneet ennalta määriteltyjä alaryhmäanalyysejämme tulosten epäjohdonmukaisuuden selittämiseksi.

heikon varmuuden osoittama näyttö kolmesta tutkimuksesta arvioi epilepsialääkkeiden vaikutuksia emotionaaliseen toimintaan, yleisimmin masennuksen hallinnan yhteydessä.37,41,42 yhdelläkään ei raportoitu merkittävää vaikutusta; tietojen esitystavan vaihtelu esti tilastollisen yhdistämisen. Vähäisen varmuuden näyttö yhdestä tutkimuksesta osoitti, että pregabaliini (lumelääkkeeseen verrattuna) ei vaikuttanut potilaiden raportoimaan maailmanparannukseen, mutta paransi unta (ero pienimmän neliösumman keskiarvon välillä-4, 2; 95%: n luottamusväli-8, 4-0, 0; P=0, 049; Taulukko 2).

trisykliset masennuslääkkeet

vähäisen varmuuden näyttö (taulukko I vain online-Tiedeliitteessä) yhdestä tutkimuksesta, jossa oli 15 osallistujaa, raportoi, että amitriptyliini vähensi merkitsevästi kivun voimakkuutta lumelääkkeeseen verrattuna viimeisen (neljännen) hoitoviikon aikana, joskaan tietojen uudelleenanalyysissä ei havaittu merkittävää vaikutusta.Kirjoittajat raportoivat myös, että amitriptyliini ei vaikuttanut masennusoireisiin ja että siihen liittyi huomattavasti enemmän haittatapahtumia kuin lumelääkkeeseen (suhteellinen riski, 2, 00; 95%: n luottamusväli, 1, 15–3, 49).

Opioidiantagonistit

vähäisen varmuuden näyttö (taulukko II vain online-Tiedonliitteessä) yhdestä tutkimuksesta, johon osallistui 20 osallistujaa, raportoi, että naloksoni ei vaikuttanut kipuun lumelääkkeeseen verrattuna.38

muun kuin lääkehoidon vaikutukset potilaan kannalta tärkeisiin tuloksiin

toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio

heikon varmuuden osoittava näyttö (taulukko III vain verkossa-Tiedeliitteessä) 1 tutkimuksessa (n=52), jossa oli kyse toistuvasta transkraniaalisesta magneettistimulaatiosta verrattuna lumelääkkeeseen, ei havainnut merkitseviä eroja haittatapahtumissa, masennusoireissa tai potilaan ilmoittamassa maailmanlaajuisessa paranemisessa.43

akupunktio

heikko varmuus (taulukko IV vain online-Tiedonliitteessä) yhdestä tutkimuksesta (n=20) raportoitiin apipunktion merkitsevästä vaikutuksesta suolaliuoksen akupunktioon kivun vähentämisessä (mediaani 100 pisteen visuaalinen Analogiasteikon pistevähennys: 36, 50 vs. 11, 50; P=0, 009).44 toisen tutkimuksen (n=60) erittäin heikosta varmuudesta saadut todisteet (taulukko V, vain online-Dataliite) eivät löytäneet merkitsevää vaikutusta elektroakupunktiolla verrattuna karbamatsepiiniin nivelkivun, toimintahäiriön ja arkuuden yhdistetyssä mittauksessa.

Keskustelu

systemaattinen katsauksemme löysi vähäistä tai hyvin vähäistä varmuutta osoittavaa näyttöä siitä, että epilepsialääkkeillä, trisyklisillä masennuslääkkeillä, opioidiantagonisteilla ja elektroakupunktiolla ei ole vaikutusta CPSP-hoitoon liittyvän kivun vähentämiseen. Vähäiset varmuustiedot viittaavat siihen, että apipunktio voi vähentää kipua, antikonvulsantit voivat parantaa unta, toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio ei vaikuta masennusoireisiin tai potilaan raportoimaan maailmanlaajuiseen paranemiseen, ja trisykliset masennuslääkkeet eivät paranna masennusoireita eivätkä aiheuta merkittävästi lisää sivuvaikutuksia.

vahvuudet ja rajoitukset

arvostelussamme on useita vahvuuksia. Ensinnäkin tarkastelimme kaikkia ei-farmakologisia ja farmakologisia hoitoja CPSP-potilaiden hoitoon. Toiseksi tutkimme aikaisempia arvosteluja laajempaa kirjallisuustietokantojen valikoimaa ja etsimme soveltuvia tutkimuksia kaikilla kielillä. Kolmanneksi arviointiryhmät, jotka työskentelivät itsenäisesti ja kahtena, tekivät kaikki subjektiiviset päätökset, mukaan lukien tutkimuksen valinta, bias-arvioinnin riski ja tietojen louhinta. Neljänneksi noudatimme systemaattista lähestymistapaa, johon kuului työskentely asiantuntevien kliinikoiden kanssa ja yhteydenotto tutkimuksen tekijöihin, arvioidaksemme eri kliinisten väestöryhmien tutkimuskelpoisuutta. Viidenneksi, keräsimme kaikki potilaan tärkeät tulokset Impact-suositelluilta keskeisiltä tulosalueilta. Lopuksi käytimme GRADE-lähestymistapaa arvioidaksemme varmuuttamme todisteissa ja esitimme havaintomme GRADE evidence-profiileilla. Havaintojamme rajoittavat kuitenkin tarkastelukelpoisten perustutkimusten puutteet. Tämä johti Luokituksemme alhainen tai hyvin alhainen varmuus kaikille hoidon vaikutuksia.

vaikutukset

löydöksemme ovat ristiriidassa 3 suuren ammattiryhmän—International Association for the Study of Pain Neuropathic Pain Special Interest Group, European Federation of Neurological Societies ja Canadian Pain Society—antamien kliinistä käytäntöä koskevien ohjeiden kanssa.45-47 nämä suositukset johtuivat 15 osallistujaa käsittäneestä tutkimuksesta, jossa todettiin, että amitriptyliini vähensi merkitsevästi kivun voimakkuutta verrattuna lumelääkkeeseen 4 hoitoviikon jälkeen.37 seurantapisteet kivun 10-portaisella asteikolla olivat kuitenkin hyvin samanlaiset amitriptyliinillä (keskiarvo 4, 2; SD, 1, 6) ja lumelääkkeellä (keskiarvo 5, 3; SD, 2, 0), eikä tietojen uudelleenanalyysissä havaittu merkittävää vaikutusta (P=0, 11).

European Federation of Neurological Societies ja Canadian Pain Society suosittelevat myös epilepsialääkkeitä CPSP: n ensilinjan lääkehoitona;45,46 arvostelumme ei löytänyt todisteita siitä, että ne vähentäisivät kipua. Euroopan neurologisten seurojen liitto muotoili kuitenkin suosituksensa epilepsialääkkeiden onnistumisesta potilailla, joilla on muita kroonisia neuropaattisia kiputiloja. Tämä edellyttää, että hoitovasteet ovat yhdenmukaiset kroonisissa neuropaattisissa kiputiloissa. Äskettäinen systemaattinen katsaus antaa jonkin verran tukea tälle olettamukselle, 48, ja vahvistamme edelleen tätä hypoteesia jatkuvassa verkoston meta-analyysissä kaikista hoidoista kaikkiin kroonisiin neuropaattisiin kiputiloihin.49

koska CPSP: n hallinnointi on erittäin haastavaa, koska varmuus on vain vähäistä tai useimmissa tapauksissa hyvin vähäistä, ja alustava näyttö antaa vain vähän tai ei lainkaan tukea hyödylle. Tutkijoiden tulee tehdä suuria, satunnaistettuja monikeskustutkimuksia käyttäen standardoituja välineitä, joilla on tunnetut, tyydyttävät mittausominaisuudet, potilaan tärkeiden tulosten, mukaan lukien toiminnan, arvioimiseksi. Tällaisiin kokeisiin tulisi sisältyä pidempi havainnointi, ja niiden tulisi toteuttaa strategioita, joilla vähennetään vinouman riskiä, mukaan lukien satunnaistamisjärjestyksen tuottaminen, hoidon allokointi ja strategioiden täytäntöönpano seurannan häviämisen minimoimiseksi. Tähänastisten tulosten perusteella näissä tutkimuksissa olisi arvioitava sekä olemassa olevia että innovatiivisia hoitovaihtoehtoja.

kiitokset

Kiitämme Sandra Brouweria, Lawrence Mbuagbawia, Karin Kirmayria, Markus faulhaberia, Yaping Chania, Christopher Bernsteniä, Wiktoria Lesniakia, Carlos Almeidaa, Luciane Lopesia, Dmitri Shiktorovia, Inna Oybermania, Beatriz Romerosaa ja Juan Ciampia ei-englanninkielisten opintojen tarkastelusta sekä Samantha Craigieta avusta tämän tutkimuksen koordinoinnissa.

alaviitteet