Abstrakti

tarkoitus. Vertaamaan pahoinvointia, oksentelua ja valtimon hypotensiota karbetosiinin ja oksitosiinin välillä verenvuodon estämiseksi keisarileikkauksen (CS) jälkeen. Menetelmä. Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus raskaana olevilla naisilla, joille tehtiin suunniteltu CS. Ryhmät satunnaistettiin karbetosiiniin tai oksitosiiniin. Verenpainetta (BP), sykettä, pahoinvointia/oksennusta ja vasopressorien tarvetta arvioitiin koko leikkauksen ajan. Ennen leikkausta ja leikkauksen jälkeen verrattiin hemoglobiini-ja hematokriittiarvoja. Tulos. 58 naista satunnaistettiin (karbetosiini; oksitosiini). Molemmilla lääkkeillä oli verenpainetta alentava vaikutus, KARBETOSIININ verenpaineen ero oksitosiiniin verrattuna: systolinen (14, 4 ± 2, 4 mmHg vs. 8, 5 ± 1, 8 mmHg); diastolinen (7, 8 ± 1, 6 mmHg vs. 8, 9 ± 3, 0 mmHg) ilman merkittävää eroa lääkkeiden ( ja) välillä. Molemmilla ryhmillä oli samanlaisia tarpeita vasopressoreille. Pahoinvointi ei ollut harvinaista, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (). Karbetosiiniryhmässä keskimääräinen verenhukka oli hieman vähäisempää, mutta ei tilastollisesti merkitsevää (). Päätelmä. Suunnitelluissa aivo-selkäydinnesteissä havaittiin mahdollisesti kliinisesti merkitsevästi vähemmän pahoinvointia karbetosiinin jälkeen, mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Verenpaineen, sykkeen, vasopressorin tarpeen ja verenhukan suhteen ei ollut eroja. Tutkimus kirjattiin International Journal of Clinical Trials-lehteen (ISRCTN 95504420, 2/2017).

1. Johdanto

synnytyksen jälkeinen verenvuoto (PPH) on merkittävä syy äidin sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen ja vaikeuttaa noin 6%: a kaikista synnytyksistä . Yleisin syy PPH on kohdun atonia, edistää jopa 80% tapauksista . Keisarileikkaus (CS) on tunnettu PPH: n riskitekijä, ja on suositeltavaa antaa systemaattisesti uterotonisia aineita heti sikiön poiston jälkeen .

tällä hetkellä oksitosiinia käytetään useimmiten ensivalintana keisarileikkauksen jälkeen. Lyhyen puoliintumisaikansa (4-10 minuuttia) vuoksi se vaatii jatkuvaa tai usein toistuvaa annostelua. Viime aikoina karbetosiini on kehitetty pitkävaikutteiseksi oksitosiini-agonistiksi ja annettuna se johtaa jatkuvaan kohdun supistumiseen. Satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä karbetosiiniin liittyy vähentynyt uterotonisten lisälääkkeiden tarve, mutta eroja ei ole havaittu PPH: n, vaikean PPH: n, arvioidun keskimääräisen verenhukan tai haittavaikutusten osalta . Erilaisia haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua tai valtimon hypotensiota, joka lopulta johtaa huimaukseen tai jopa pyörtymiseen, on tutkittu vain toissijaisina päätetapahtumina satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa . Koska karbetosiini on oksitosiinin muunneltu versio, on odotettavissa, että mahdolliset haittavaikutukset voivat olla samanlaisia. Hypotensiota, tärkeää hemodynaamista sivuvaikutusta, on kuvattu sekä oksitosiinin että karbetosiinin avulla . Verrattaessa karbetosiinia pieniannoksiseen oksitosiiniin hemodynaamiset haittavaikutukset näyttävät olevan vertailukelpoisia molemmissa ryhmissä. Hypotensiossa ei ole havaittu eroja karbetosiinin eri annosten välillä 20-100 µg ja yleensä hypotensiota havaitaan 40-55%: lla .

tässä tutkimuksessa pyritään vertaamaan sekä karbetosiinin että oksitosiinin yleisimpiä haittavaikutuksia, eli pahoinvointia, oksentelua ja punoitusta primaarisen komplisoitumattoman keisarileikkauksen aikana sekä hemodynaamista vaikutusta. Oletamme, että molemmilla lääkkeillä on samanlaiset vaikutukset.

2. Menetelmät

2. 1. Tutkimuksen suunnittelu

tutkimusprotokolla on julkaistu aiemmin . Lyhyesti, tässä yksittäisessä keskuksessa, kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa tutkimuksessa verrataan kahta aktiivista interventiovartta, joista toinen on karbetosiini ja toinen oksitosiini. Osallistujat satunnaistetaan yksinkertaisella satunnaistamismenettelyllä suhteessa 1: 1 toiseen kahdesta hoitoryhmästä. Tietokoneella luotu satunnaistamislista luotiin SPSS21: n avulla. Lääkkeitä valmisteli potilasta hoitamaton kätilö, jonka tehtävänä oli varmistaa, että potilas, Gynekologi, anestesialääkäri ja potilasta kliinisesti vastaava kätilö sokaistuvat lääkitystä varten. Tutkimus tehtiin Antwerpenin yliopistollisessa sairaalassa (UZA) Belgiassa. Osallistujat rekrytoitiin synnytysosastolta sillä hetkellä, kun he saapuivat sairaalaan suunniteltua keisarileikkausta varten. Tutkimukseen osallistui kaikki naiset, joille oli tehty suunniteltu keisarinleikkaus aikavälillä (≥37 viikkoa) yhdistettynä spinaali/epiduraalipuudutukseen. Poissuljettiin naiset, joilla oli sairauksia, jotka saattoivat vaikuttaa lopputuloksen mittauksiin (pahoinvointi, oksennus ja hypotensio): diabetes, ennestään kohonnut verenpaine, preeklampsia, raskausajan hypertensio ja tunnetut ruoansulatuskanavan sairaudet. Antwerpenin yliopistollisen sairaalan tutkimus-ja eettinen komitea hyväksyi tutkimusprotokollan (belgialainen numero: D300201110299), ja kaikilta tutkittavilta saatiin kirjallinen suostumus. Tutkimus rekisteröitiin International Journal of Clinical Trials-julkaisussa nimellä ISRCTN 95504420 (Helmikuu 2017).

2, 2. Interventio

kontrolliryhmä sai sairaalassamme käytetyn oksitosiinin (Syntocinon, Sigma-Tau, Rooma, Italia) vakioannoksen, 5 IU (kansainvälistä yksikköä) oksitosiinia 10 ml: ssa NaCl 0: ta.9% 3 minuutin aikana ja sen jälkeen 10 IU oksitosiinia 1000 ml: ssa kristalloidia (Plasma-Lyte®, Baxter SA, Belgia) 24 tunnin aikana. Tutkimusryhmä sai 100 µg karbetosiinia (Pabal®, Ferring NV, Aalst, Belgia) kerta-annoksena 10 ml: ssa 0, 9% NaCl: ää 3 minuutin aikana ja sen jälkeen 1000 ml kristalloidia (Plasma-Lyte, Baxter SA, Belgia) 24 tunnin aikana. Kaikki potilaat leikattiin käyttäen samaa standardoitua Joel-Cohen-tekniikkaa keisarileikkaukseen kuin sairaalassamme yleensä käytetään. Potilaat saivat fenylefriiniä tai efedriiniä boluksena (sykkeestä riippuen), kun systolinen verenpaine (BP) laski yli 10% verrattuna lähtötilanteeseen tai systoliseen verenpaineeseen < 100 mmHg.

2, 3. Tulokset

2.3.1. Primaaritulokset

pahoinvointi ja oksentelu arvioitiin kolmen minuutin välein seuraavalla asteikolla: 0 = ei pahoinvointia eikä oksennusta; 1 = lievä pahoinvointi eikä oksentelu; 2 = kohtalainen pahoinvointi eikä oksentelu; 3 = vaikea pahoinvointi ja oksentelu. Punoitusta todettiin esiintyneen tai ei esiintynyt. Syke ja verenpaine mitataan kolmen minuutin välein nukutuksesta leikkauksen loppuun asti.

2, 3, 2. Sekundaariset tulokset

sekundaarisina tuloksina hemoglobiinin ja hematokriitin erotus 24-2 tuntia ennen interventiota ja 48 tuntia intervention jälkeen. Tämä korvaa menetetyn veren ja synnytyksen jälkeisen verenvuodon kokonaismäärän. Lisäksi todettiin uterotoniikan lisätarve. Hemodynaamisen vaikutuksen seurauksena todettiin vasopressiivisen lääkityksen tarve.

2, 4. Tilastollinen analyysi

analyysi tehdään hoitoaikomuksen ja protokollan mukaan. Laskimme, että 150 potilasta ryhmää kohti antaisi 80% tehon ja tilastollinen merkitsevyys 0, 05 havaita 15-5% lasku pahoinvoinnin ja oksentelun esiintymistiheydessä hoitoryhmissä; pidimme tätä eroa kliinisesti merkittävänä. Dikotomisia muuttujia, kuten pahoinvointia ja oksentelua, verrataan Chi-potenssitestillä tai Fisherin tarkalla testillä tarpeen mukaan. Jatkuvien muuttujien osalta Normaalijakaumassa käytettiin Oppilaskoetta. Kaikille kokeille merkitys hyväksyttiin at .

3. Tulokset

3.1. Potilasominaisuudet

68 naista otettiin tutkimukseen ja heidät satunnaistettiin yhtä paljon molempiin hoitoryhmiin. Kymmenen naista jätettiin analyysin ulkopuolelle (kahdeksan oksitosiiniryhmässä ja kaksi karbetosiiniryhmässä) puutteellisten tietojen vuoksi (kuva 1). Tutkimus keskeytettiin ennenaikaisesti ennen suunniteltujen sulkeumisten valmistumista hitaan inkluusion vuoksi (johtuen suunnitelluista kesareaanien määristä laitoksessamme matalan riskin potilailla), koska pelkäsimme muutosten vaikutusta anestesiologisiin tutkimusprotokolliin. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.

3, 2. Primaaritulokset

kaikki potilaat saivat lääkitystä satunnaistamislistan mukaisesti, joten hoitoaikeet ja protokollan analyysi ovat samat. Ensisijaisten tulosten osalta emme löytäneet merkittävää eroa ryhmien välillä. Haittavaikutukset olivat molemmissa ryhmissä yhtä suuret: karbetosiiniryhmässä 23% ja oksitosiiniryhmässä 22% (Taulukko 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.

luvut 2 ja 3 osoittavat systolisen paineen, diastolisen paineen ja sykkeen kehityksen ajallisesti mitattuna 3 minuutin välein. Molempien ryhmien verenpaine ja syke olivat samanlaiset ennen leikkausta. Sekä oksitosiinin että karbetosiinin hemodynaamiset vaikutukset koostuvat vasodilataatiosta ja aiheuttavat hypotensiota. Tämä näkyy kolmen minuutin kuluttua ja pysyy vakaana koko menettelyn ajan. Keskimääräinen systolisen verenpaineen lasku 3 minuutin kuluttua oli karbetosiinilla 14, 4 mmHg (95% luottamusväli 9, 5–19, 3) ja oksitosiinilla 8, 6 mmHg (95% luottamusväli 4, 8–12, 4) ja diastolinen paine laski 7, 8 mmHg: hen (95% luottamusväli 4, 5–11.1) vs. 8, 9 mmHg (95%: n luottamusväli 2, 8–15, 0). Ryhmien välillä ei havaittu merkitsevää eroa verenpaineessa annostelun jälkeen, eikä tämä muuttunut 6 minuutin tai pitemmän ajan kuluttua.

keskimääräinen syke ei muuttunut karbetosiini-tai oksitosiinihoidon jälkeen.

3, 3. Toissijaiset tulokset

vasoaktiivisten lääkkeiden (fenylefriini tai efedriini) käyttö oli välttämätöntä, jotta verenpaine voitiin pitää hyväksyttävällä tasolla 25%: lla karbetosiinipotilaista ja 23%: lla oksitosiiniryhmässä, mikä ei eronnut merkittävästi (). Vasokonstriktiivista lääkitystä tarvinneet potilaat saivat useimmissa tapauksissa useita annoksia riittävän verenpaineen ylläpitämiseksi.

Keskimääräinen ΔHb oli hieman korkeampi oksitosiiniryhmässä 1, 50 g/dL ja 1, 45 g / dL, mutta ero ei ollut merkitsevä (), eikä ero hematokriittiryhmässä: 4, 08 ja karbetosiinissa 3, 80 (). Karbetosiiniryhmässä ei esiintynyt ylimääräistä uterotoniikan tarvetta ennen leikkausta, kun taas kaksi oksitosiinia saanutta potilasta tarvitsi lisää karboprostia ().

4.

tähän mennessä on tehty vain pari tutkimusta, joissa on tutkittu oksitosiinin ja karbetosiinin välistä eroa hemodynaamisissa vaikutuksissa eli verenpaineeseen ja sykkeeseen kohdistuvassa vaikutuksessa . Tietääksemme missään aiemmassa tutkimuksessa ei havaittu ensisijaisena seurauksena pahoinvointia, oksentelua ja punoitusta. Löysimme pahoinvointia ja oksentamista kliinisesti merkittävällä prosentilla potilaista, 15 prosentilla oksitosiinia ja 6 prosentilla karbetosiinia. Vaikka ero ei poikkea staattisesti, sillä voi olla kliinistä merkitystä. Emme myöskään nähneet eroja BP/sykkeen ja vasopressorien tarpeen suhteen. Lopuksi totesimme, että karbetosiini ja oksitosiini johtavat yhtä suuriin eroihin leikkauksen jälkeen kuin ennen leikkausta.

keisarileikkaus on edelleen PPH: n riskitekijä . Uterotoniikan profylaktinen käyttö vähentää keskimääräistä verenhukkaa ja siten äidin sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Vaikka oksitosiini on ollut pitkään ykkösvalinnan tuote, karbetosiini on löytänyt paikkansa nykyaikaisessa synnytyksessä. Tähän asti on keskusteltu ehkäisyn kannalta parhaasta tuotteesta . Molemmilla tuotteilla uskotaan olevan samanlainen vaikutusmekanismi, eli oksitosiini ja karbetosiini sitoutuvat samaan reseptoriin . Oksitosiini on reseptorin agonisti ja karbetosiini on pitkään toimiva variantti. Tutkimus Cole et al. verrattiin oksitosiinin ja karbetosiinin in vitro-vaikutusta valinnaisen keisarileikkauksen aikana saatujen myometriumnäytteiden supistumiskykyyn ja todettiin ensin mainitun olevan tehokkaampi . In vivo-efektin osalta useissa tutkimuksissa on verrattu oksitosiinia ja karbetosiinia primaarisessa keisarileikkauksessa, mutta tehossa ei ole havaittu eroja. Haittavaikutuksista on tehty vain muutamia tutkimuksia.

pahoinvointi, oksentaminen ja punoitus ovat yleisimpiä haittavaikutuksia, joita esiintyy, kun KARBETOSIINIA tai oksitosiinia käytetään PPH: n ehkäisyyn. Moertl ym. kuvattu satunnaistetussa tutkimuksessa ja vaikutukset verenpaineeseen ja sykkeeseen. Toissijaisena tuloksena he mainitsivat, että pahoinvointi, oksennus, punoitus ja päänsärky olivat yleisimpiä haittavaikutuksia ja ne näyttivät olevan yhtä suuria karbetosiinin ja oksitosiinin välillä. Tutkimuksessamme vahvistimme, että nämä haittavaikutukset ovat yhtä suuret näiden kahden tuotteen välillä. Oksitosiiniryhmässä pahoinvointi oli hieman yleisempää, mutta karbetosiiniryhmässä esiintyi useammin haitallista punoitusta. Yleiset haittavaikutukset pysyivät harvinaisina molemmissa ryhmissä.

sekä karbetosiinin että oksitosiinin tiedetään aiheuttavan hypotensiota, varsinkin kun niitä annetaan suurina annoksina PPH: n ehkäisyyn. Keskuksessamme käytämme pienempää oksitosiiniannosta, koska kohdun supistuvuus on riittävä 3 IU: n jälkeen ja verenpainetta alentava vaikutus voi heikentyä. Tietääksemme useimmissa Belgian keskuksissa oksitosiinia annetaan 10 IU: n (=1 ampulla) vakioannos keisarileikkauksen jälkeen. On mahdollista, että näin suurella oksitosiiniannoksella ero pahoinvoinnissa ja oksennuksessa olisi vielä suurempi, mikä johtaisi tilastollisesti merkitsevästi pienempään ilmaantuvuuteen karbetosiiniryhmässä. Meidän mielestämme tätä varten ei pitäisi perustaa kokeilua, sillä ”1-ampulla” – annos on todistetusti enemmän kuin tarvittava määrä synnytyksen jälkeisen verenvuodon ehkäisyyn keisarileikkauksen jälkeen. Havaitsimme, että pienemmälläkin annetulla annoksella oksitosiinilla on verenpainetta alentava vaikutus ja tämä oli verrattavissa karbetosiinin vaikutukseen. Ensimmäisen verenpaineen laskun jälkeen suurin osa potilaista pysyi vakaana toimenpiteen loppuun asti. Nämä löytämämme karbetosiinin ja oksitosiinin hemodynaamiset vaikutukset olivat verrattavissa Moertlin ym. ja Larciprete ym. . He kuvasivat saman verenpaineen laskun heti annon jälkeen ja toipumisvaiheen sen jälkeen. Jos katsomme graafejamme, näemme saman suuntauksen. Karbetosiinin vähimmäistehokkaasta annoksesta keskustelu on edelleen avoin. Tuore tutkimus Khan et al. todettiin, että karbetosiini näyttää olevan yhtä tehokas annos, joka on alle viidesosa tällä hetkellä suositellusta 100 µg: n annoksesta. Samassa tutkimuksessa raportoitiin vähäisempää hypotensiota sekundaarisena hoitotuloksena . Vaikka useimmissa tutkimuksissa tehokkaaksi annokseksi ilmoitetaan 100 µg, tulevaisuudessa olisi perustettava suurempia vertailevia tutkimuksia, joissa ensisijaisina tuloksina olisi käytettävä pienempiä karbetosiiniannoksia ja haittavaikutuksia .

kuten Jin et al. emme myöskään voineet nähdä eroa oksitosiinin ja karbetosiinin tehokkuudessa keskimääräisen verenhukan suhteen. Aiemmin useissa tutkimuksissa tarkasteltiin tehokkainta ainetta PPH: n ehkäisyyn. Vaikka uterotoniikan lisätarve puolsi karbetosiinia, yhdessäkään näistä tutkimuksista ei voitu havaita merkittävää eroa arvioidussa verenhukasta, verensiirron tarpeesta tai hemoglobiinin keskimääräisestä laskusta. Tutkimuksemme vahvisti nämä havainnot, vaikka tämä ei ollut ensisijainen päätetapahtuma. Ero hemoglobiiniarvoissa oli pienempi karbetosiinilla, mutta tällä ei ollut tilastollista eikä kliinistä merkitystä. Jos tarkastelemme uterotoniikan lisätarvetta tai verensiirron tarvetta, eroja ei löydy.

tutkimuksemme vahvuus on homogeeninen ryhmä ilman muita sekavia tekijöitä, jotka vaikuttavat pahoinvointiin ja oksenteluun, kuten samanaikainen lääkitys, aiempi synnytys tai erot kirurgisessa tekniikassa. Tämän tutkimuksen rajoitukset ovat moninaisia. Suuri heikkous on se, että keskeytimme tutkimuksen ennenaikaisesti, mikä tarkoittaa sitä, että emme voi sulkea pois sitä, että potilaita olisi voinut olla enemmän ja että merkittävä ero voisi vielä näkyä. Satunnaistetut ryhmät olivat liian pieniä saavuttaakseen tehoanalyysissamme lasketun määrän. Oikeudenkäynti päätettiin keskeyttää kahden vuoden jälkeen sulkeumien puuttumisen vuoksi. Tämä johtui pääasiassa siitä, että suunnitellut keisarinleikkaukset aikavälillä naiset ovat erittäin harvinaisia toimielimessämme, useimmat ovat perättäisiä tai toistuvia keisarinleikkauksia (Taulukko 1).

näissä olosuhteissa otimme mukaan vain potilaita, jotka otettiin suunniteltuun keisarinleikkaukseen; hätätilanteessa hemodynaamisessa vaikutuksessa voitiin havaita eroavaisuuksia ja erot voivat tulla selvemmiksi. Haittavaikutukset, kuten pahoinvointi ja oksentaminen, voivat muuttua tilanteessa, jossa potilas ei ole tyhmä. Tässä tutkimuksessa käyttämämme pahoinvointiasteikko on arvoton asteikko, jolla on rajansa tilastollisessa tehossa. Toisaalta tutkimuksemme on ensimmäinen, jossa primaarisessa tutkimuksessa tutkitaan terveillä koehenkilöillä esiintyvien haittavaikutusten eroja, mikä on kliinisesti merkittävä tulos. Populaatio satunnaistettiin oikein, mikä antoi samankaltaiset ryhmäpiirteet. BP-mittaukset olivat automaattisia, joten interobserver-vaihtelua ei ollut.

5. Johtopäätös

päätämme, että oksitosiinilla ja karbetosiinilla on samanlainen vaikutus pahoinvointiin ja oksenteluun; jos ero on mahdollinen, karbetosiini todennäköisesti vähentää pahoinvointia ja oksentelua, millä voi olla kliinistä merkitystä, vaikka ero ei saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä riittävän tehon puutteen vuoksi tässä tutkimuksessa. Molemmilla tuotteilla on samanlainen vaikutus BP: hen, sykkeeseen, vasopressorin tarpeeseen ja verenhukkaan.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.