La hiponatremia es la anomalía electrolítica más común en la práctica clínica y tiene una incidencia notificada de 15-30% en adultos.1,2 Es particularmente frecuente en la insuficiencia cardíaca: el registro del Programa Organizado para Iniciar el Tratamiento Que Salva Vidas en Pacientes Hospitalizados por Insuficiencia Cardíaca (OPTIMIZE-HF) registró que el 25,3% de los 47.647 pacientes con insuficiencia cardíaca tenían hiponatremia al ingreso.3 En este registro, los pacientes con hiponatremia tenían un aumento de la mortalidad intrahospitalaria y post-alta y una mediana de estancia hospitalaria más larga en comparación con aquellos con niveles más altos de sodio. Pocos estudios han evaluado el tratamiento de la hiponatremia en la insuficiencia cardíaca. En la actualidad, no hay directrices para la forma adecuada de tratar los niveles bajos de sodio sérico en pacientes con insuficiencia cardíaca; el tratamiento generalmente consiste en la restricción de líquidos, que no se ha examinado clínicamente en este contexto. Los antagonistas de los receptores de vasopresina que aumentan selectivamente la excreción de agua libre de solutos por los riñones están mostrando evidencia de ser efectivos para el tratamiento de la hiponatremia en la insuficiencia cardíaca. En este artículo se analizarán los tratamientos actuales y futuros para el tratamiento de la hiponatremia en la insuficiencia cardíaca.
Clasificación de la hiponatremia
La definición de hiponatremia es la concentración sérica de sodio < 135 mmol/l. La hiponatremia puede ser causada por una pérdida excesiva de sodio, conocida como hiponatremia por agotamiento, o por retención excesiva de agua, llamada hiponatremia por dilución.4,5 La hiponatremia de agotamiento es causada por ciertos trastornos o medicamentos que producen una disminución del líquido extracelular, lo que lleva a una pérdida excesiva de sales renales. La hiponatremia diluyente tiene dos clasificaciones principales: volumen extracelular normal (euvolémico) o volumen extracelular elevado (hipervolémico). La hiponatremia euvolémica se define por una osmolaridad sérica de <270mosm/l y una osmolaridad urinaria de 100mosm/l. Es más comúnmente un síndrome de hormona antidiurética inadecuada (SIADH) y se asocia con una liberación elevada de vasopresina de arginina (AVP). La hiponatremia hipervolémica generalmente es el resultado de una sobrecarga de líquidos asociada con un aumento de la secreción de AVP, cirrosis hepática avanzada, enfermedad renal o insuficiencia cardíaca congestiva.6 En estos casos, el sodio corporal total es elevado, pero el agua corporal total aumenta de manera desproporcionada, causando hiponatremia y edema. La hiponatremia grave puede provocar que el agua se aleje del cerebro, causando edema cerebral y, posiblemente, hemorragia intracraneal.
Hiponatremia en la insuficiencia cardíaca
Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) a menudo muestran signos y síntomas de aumento de la secreción de AVP, y los pacientes con insuficiencia cardíaca e hiponatremia tienen niveles elevados de neurohormonas circulantes, como angiotensina II, renina, catecolaminas y vasopresina, en comparación con los pacientes con niveles normales de sodio.6-8 La liberación de AVP causa principalmente retención de agua en el conducto colector renal.9,10 Sin embargo, teóricamente un aumento en la secreción de AVP podría contribuir a la insuficiencia cardíaca por el agravamiento del estrés sistólico y diastólico de la pared y por la estimulación directa de la hipertrofia miocárdica. La ICC causa una disminución del gasto cardíaco y del volumen circulante de sangre, lo que a su vez desencadena una respuesta compensatoria dirigida a preservar la presión arterial. Esto estimula al cuerpo a retener agua y sodio.11,12 Además, en la ICC se incrementa la estimulación simpática, causando vasoconstricción renal.13 El grupo con mayor riesgo de hiponatremia en la insuficiencia cardíaca son las mujeres geriátricas con baja masa corporal.11
Existe evidencia de que los pacientes con insuficiencia cardíaca son más sensibles a los niveles séricos bajos de sodio que la población general. Un estudio encontró una asociación significativa entre la mortalidad intrahospitalaria en pacientes con insuficiencia cardíaca y los niveles de sodio de 135-138 mmol/l3,mientras que otro estudio encontró que una concentración sérica media de sodio de 138 mmol/l o menos era un predictor de mortalidad por falla de bomba en pacientes con insuficiencia cardíaca de leve a moderada.14 Por lo tanto, se ha sugerido que la definición de hiponatremia para pacientes con insuficiencia cardíaca debe modificarse a un nivel de sodio sérico de 138 mmol/l o inferior.
El valor pronóstico de la hiponatremia con respecto a la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca se examinó en el Estudio de Evaluación de la Insuficiencia Cardíaca Congestiva y la Eficacia del Cateterismo de la Arteria Pulmonar (ESCAPE).15 Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes presentaban hiponatremia hipervolémica al ingreso.16 El ensayo de ESCAPE continuó durante 180 días y concluyó que la hiponatremia persistente es un predictor independiente de mortalidad, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte. La hiponatremia persistente también se asoció con tasas más altas de reinternación por insuficiencia cardíaca y muerte combinada. Por lo tanto, los pacientes con hiponatremia persistente tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos en comparación con los pacientes con niveles normales de sodio, a pesar de mejoras clínicas similares. La hiponatremia también puede ser un factor causante de la insuficiencia cardíaca, aunque el efecto clínico o fisiopatológico sobre los miocitos cardíacos sigue sin estar claro. La determinación de la hiponatremia como marcador o factor patógeno de insuficiencia cardíaca tendrá un impacto significativo en las implicaciones terapéuticas y, por lo tanto, requiere una investigación futura.
Tratamiento de la Hiponatremia en la Insuficiencia cardíaca
Terapia Convencional
Las terapias convencionales para la hiponatremia incluyen la administración de solución salina hipertónica al 3%, demeclociclina, litio y urea. El régimen más eficaz para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca es una combinación de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas adrenérgicos y diuréticos de asa. Hasta la fecha, no existen directrices específicas para el tratamiento de la hiponatremia en la ICC. La hiponatremia altamente sintomática es poco frecuente en la ICC; sin embargo, si se presenta, debe tratarse con solución salina hipertónica con diuresis establecida. La administración de solución salina está asociada con la expansión del volumen y, por lo tanto, es desaconsejable, excepto en casos graves de ICC. Además, el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca con diuréticos, incluida la espironolactona, puede aumentar la hiponatremia al aumentar la excreción de sodio y retener agua. El uso de demeclociclina y urea en la ICC hiponatremica es difícil y puede causar toxicidad hepática, por lo que no se recomienda. El tratamiento menos tóxico y más común en estos pacientes es la restricción de líquidos. La restricción de líquidos implica reducir la ingesta de todos los líquidos: la ingesta de líquidos no alimentarios debe reducirse a 50 ml/día menos que el volumen diario promedio de orina. Se requieren varios días de restricción para ver los resultados de este tratamiento. En la actualidad, ningún estudio ha examinado la seguridad o tolerabilidad de este enfoque en la hiponatremia en la ICC.
Antagonistas de los receptores de vasopresina
Los antagonistas de los receptores de AVP son una nueva clase de fármaco que se ha desarrollado para el tratamiento de la hiponatremia y aumenta selectivamente la excreción de agua libre de solutos por los riñones. Los receptores AVP son receptores acoplados a proteínas G con tres subtipos: V1A, V1B y V2. Tanto V1A como V1B activan la fosfolipasa C, lo que resulta en un aumento del calcio intracelular. Los receptores V2 se localizan en los túbulos colectores renales y en el endotelio vascular, y median los efectos antidiuréticos de la AVP. Se han desarrollado varios antagonistas AVP para su uso en el tratamiento de la hiponatremia.
Clorhidrato de conivaptán
El conivaptán (Vaprisol, Astellas Pharma) fue el primer antagonista de los receptores AVP aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la hiponatremia euvolémica. En estudios abiertos se ha examinado el uso de conivaptán en la hiponatremia hipervolémica y se ha comprobado que aumenta la concentración sérica de sodio.
El conivaptán actúa específicamente en los receptores V1A y V2, causando un aumento en la excreción de agua libre sin un aumento significativo en la liberación de electrolitos. Clínicamente, el efecto del conivaptán es aumentar la pérdida de orina y normalizar las concentraciones de sodio.
En un estudio doble ciego basado en placebo, 162 pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca aguda fueron aleatorizados para recibir conivaptán 20 mg en bolo intravenoso seguido de infusión continua de 40, 80 o 120 mg/día o placebo durante dos días.17 Los criterios de valoración principales del estudio fueron el cambio en los síntomas respiratorios, la producción de orina y el peso. En todos los brazos de conivaptán hubo un aumento significativo de la producción de orina y una disminución del peso corporal. La interrupción debido a efectos adversos se produjo en cinco pacientes del grupo de 120 mg/día, cuatro pacientes del grupo de 80 mg/día y un paciente de cada uno de los otros grupos. La mayoría de los efectos adversos observados se debieron a reacciones en el lugar de perfusión. En general, se observó que el conivaptán era bien tolerado y hemodiámicamente seguro en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda.
El conivaptán oral se comparó con un placebo en un ensayo de cinco días en 74 pacientes con hiponatremia hipervolémica o euvolémica. Se observó que el conivaptán era significativamente más eficaz que el placebo para aumentar la concentración sérica de sodio, y se observó una clara relación dosis–respuesta. No se produjeron acontecimientos adversos graves en ninguno de los grupos; sin embargo, el estreñimiento, las cefaleas y la hipotensión fueron más frecuentes en los brazos de conivaptán. Los autores concluyeron que el conivaptán oral proporciona un método dirigido para bloquear los receptores AVP y aumentar la excreción de orina libre de electrolitos, permitiendo que la concentración de sodio aumente a un ritmo rápido y seguro. Sin embargo, también se demostró que el conivaptán oral causa una disminución significativa en el metabolismo de los fármacos procesados a través del citocromo P450 3A4, lo que lleva a un aumento de la exposición sistémica de estos fármacos. Estos hallazgos han detenido el desarrollo de la forma oral de conivaptán.18
Tolvaptán
Tolvaptán (Otsuka Inc.) es un antagonista oral no peptídico de desarrollo que bloquea la unión de AVP a los receptores V2 para inducir la excreción de agua sin electrolitos.El tolvaptán parece aumentar el flujo sanguíneo renal, disminuir la enfermedad vascular renal y mejorar la filtración glomerular en pacientes con insuficiencia cardíaca.20 En pacientes con insuficiencia cardíaca, tolvaptán redujo el peso corporal y el edema en comparación con placebo, sin efectos secundarios adversos y sin cambios en los niveles séricos de electrolitos.
El Impacto Terapéutico Agudo y Crónico de un Antagonista de la Vasopresina en el ensayo de Insuficiencia Cardíaca Congestiva comparó dosis de tolvaptán una vez al día de 30, 60 y 90 mg con placebo durante un máximo de 60 días.El tratamiento con tolvaptán dio lugar a una mayor pérdida de volumen neto no dependiente de la dosis que el placebo y a un aumento sostenido de los niveles de sodio en pacientes hiponatremicos. No hubo diferencia significativa entre los grupos en el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, aunque el análisis post hoc mostró que la mortalidad a los 60 días fue menor en los pacientes tratados con tolvaptán con disfunción renal o congestión sistémica grave.
El Ensayo de Eficacia del Antagonismo de la vasopresina en la Insuficiencia Cardíaca (EVEREST) fue un estudio a gran escala en el que se evaluó el tolvaptán además de la terapia intravenosa estándar en pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca descompensada aguda (ICAD) seguida de terapia diaria con tolvaptán tras el alta.23,24 El ensayo aleatorizó a 4.133 pacientes con insuficiencia cardíaca de clase 3-4 de la New York Heart Association (NYHA) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40% que habían presentado exacerbación aguda de ICC en las últimas 48 horas a tolvaptán o placebo además de medicamentos estándar. Aunque no hubo diferencia significativa entre los grupos de tolvaptán y placebo con respecto a la mortalidad por cualquier causa o una combinación de muerte cardiovascular o hospitalización por insuficiencia cardíaca, durante una mediana de seguimiento de aproximadamente 10 meses, los pacientes del grupo de tolvaptán perdieron significativamente más peso (una medida de pérdida de líquidos). Además, el tratamiento con tolvaptán se asoció a una mejora de los niveles séricos de sodio en los pacientes que presentaban hiponatremia. Estos datos sugieren que los antagonistas de los receptores AVP podrían desempeñar un papel en el manejo de los pacientes con ICAD y sobrecarga de volumen.
Tolvaptán también se estudió en un entorno ambulatorio en 223 pacientes con hiponatremia euvolémica o hipervolémica.Se administró tolvaptán a 15 mg diarios; la dosis se aumentó a 30 mg y finalmente a 60 mg si las concentraciones séricas de sodio no aumentaban lo suficiente. Después de los primeros cuatro días del estudio, el grupo de tolvaptán presentó un aumento de las concentraciones séricas de sodio en comparación con el grupo de placebo, y esta diferencia continuó durante los 30 días completos. La semana después de interrumpir el tratamiento con tolvaptán, la hiponatremia reapareció en todos los pacientes. Los efectos secundarios asociados al tolvaptán incluyeron aumento de la sed, sequedad de boca y aumento de la micción.
Lixivaptan
Lixivaptan (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) es un antagonista competitivo del AVP oral, no péptido y de desarrollo que se dirige selectivamente al receptor V2. El lixivaptán actúa provocando una disminución de la reabsorción renal del agua y reduciendo la osmolalidad de la orina sin afectar a las concentraciones séricas de sodio u otros electrolitos. El efecto del lixivaptán se examinó en 42 pacientes con insuficiencia cardíaca de leve a moderada en un ensayo controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego.26 Tras la privación de líquidos durante la noche, a los pacientes se les administró placebo ciego simple al inicio del estudio y medicación doble ciego del estudio (placebo o lixivaptán 10, 30, 75, 150, 250, o 400 mg) el primer día. Esto fue seguido de restricción continua de líquidos durante cuatro horas y luego 20 horas con ingesta de líquidos ad libitum. En este estudio, los pacientes mostraron un aumento del flujo urinario y de la excreción libre de solutos relacionado con la dosis. No se observó disminución de la función renal ni activación neurohormonal. Estos resultados sugieren un papel de la PAV en la retención de líquidos en pacientes con insuficiencia cardíaca y demuestran el potencial del lixivaptán para el tratamiento de la retención de líquidos. Los resultados también apoyan el uso de lixivaptán en la hiponatremia y son comparables a hallazgos previos en pacientes con insuficiencia cardíaca.
A principios de 2008 se inició un ensayo de fase III de lixivaptán en 650 pacientes hospitalizados por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. El Tratamiento de la HiponatrEmia basado en LixivAptán en el ensayo de Evaluación Cardíaca de pacientes de clase III/IV de la NYHA (BALANCE, por sus siglas en inglés) es un estudio multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego que se llevará a cabo en Europa y los EE. El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad y eficacia del lixivaptán en el aumento de la concentración sérica de sodio en pacientes con insuficiencia cardíaca y hiponatremia. Se espera que los resultados de este estudio confirmen el potencial del lixivaptán para abordar las necesidades insatisfechas de los pacientes con insuficiencia cardíaca.
Otros Antagonistas de los Receptores de vasopresina en investigación
El satavaptán (sanofi-aventis) es un antagonista selectivo de los receptores de vasopresina V2 no peptídico, disponible por vía oral. El agente está actualmente en desarrollo para la hiponatremia diluyente euvolémica e hipervolémica asociada con SIADH y ascitis en cirrosis hepática. En pacientes con SIADH, el satavaptán demostró una ventaja significativa sobre el placebo en términos de aumento de los niveles séricos de sodio desde el valor basal (79 y 83% de respondedores en los brazos de satavaptán frente al 13% de respondedores en el brazo de placebo). No se registraron efectos adversos graves relacionados con el fármaco.
Resumen
La hiponatremia es la anomalía electrolítica más común en la práctica clínica y se ha demostrado que está presente en una cuarta parte de los pacientes ingresados con insuficiencia cardíaca. El tratamiento de la insuficiencia cardíaca con hiponatremia ha sido difícil con las opciones de terapia actuales. La restricción de líquidos es el tratamiento más utilizado, pero es impredecible y no se ha estudiado clínicamente en este contexto. Una nueva clase de fármacos, los antagonistas de los receptores de vasopresina, puede ofrecer una opción de tratamiento más eficaz para los pacientes con insuficiencia cardíaca con hiponatremia. Se ha demostrado que el conivaptán, el tolvaptán y el lixivaptán se dirigen a los receptores de vasopresina de arginina y aumentan la pérdida de orina libre de electrolitos, lo que provoca un aumento de la concentración sérica de sodio. De estos, solo el conivaptán inyectable está autorizado actualmente para su uso, aunque las versiones orales de tolvaptán y lixivaptán se están sometiendo a una evaluación clínica en fase avanzada. Se requieren más estudios a largo plazo para evaluar todo el potencial de esta clase de medicamentos en el tratamiento de la hiponatremia en la insuficiencia cardíaca.
