El paclitaxel y carboplatino han demostrado ser un régimen de TC eficaz y bien tolerado en CPCNP en estadio avanzado . El PC administrado una vez cada tres semanas es uno de los horarios estándar más utilizados en todo el mundo, basado en el espectro de actividad y la facilidad de administración. Este régimen produce una tasa de respuesta objetiva de 17 a 25% con una mediana de supervivencia de 8 meses en pacientes de CPCNP en estadios IIIB y IV. Las principales toxicidades de este régimen son neuropatía y neutropenia .
La P semanal es una estrategia relativamente nueva para reducir la toxicidad y aumentar la intensidad de la dosis y, posiblemente, la eficacia. Alvarez et al. han utilizado P semanal en pacientes que progresaron o permanecieron estables con P administrado cada tres semanas y notificaron que puede inducir respuesta en el 62,5% de los pacientes con baja toxicidad . Akerley también ha estudiado la administración semanal de P en entornos de fase I y fase II . Comenzaron con una dosis de P de 175 mg/m2/semana × 6 cada 8 semanas en el ensayo de fase II, pero tuvieron que reducir la dosis hasta un 50% debido principalmente a neutropenia y neuropatía con terapia prolongada. Por lo tanto, recomendaron 150 mg/m2 como dosis semanal de P.
Belani et al.habían administrado dosis semanales de P en combinación con cisplatino o C en pacientes con CPNM. . Utilizaron esta combinación en un ensayo multicéntrico de tres grupos en 401 pacientes con enfermedad en estadios IIIB y IV . En ese ensayo, se administró a P 100 mg/m2 / semana durante 3 semanas de los ciclos de 4 semanas en los brazos I y II, con C AUC de 6 el día 1 o AUC de 2 los días 1, 8 y 15 de cada uno de los cuatro ciclos de 4 semanas. El brazo III de este ensayo consistió en P (150 mg/m2) y C (AUC = 2) administrados semanalmente durante 6 de 8 semanas durante un total de dos ciclos. Mayor porcentaje de pacientes del grupo I que recibieron la TC prevista (30% de P y 55% de C) en comparación con los otros grupos (28-29% de P y 21-22% de C). Los pacientes del brazo I recibieron más de la mitad de la dosis C planificada. Las principales razones para interrumpir el tratamiento fueron progresión de la enfermedad (31%) y reacciones adversas (15%). La mediana de tiempo hasta la progresión y la mediana de tiempo de supervivencia fueron significativamente más altas en el grupo I que en el grupo II para los pacientes con enfermedad en estadio IIIB. El estado funcional de los pacientes también se relacionó estadísticamente con los tiempos de supervivencia. Los pacientes con PS-0/1 tuvieron una mediana de SSP más larga en el grupo de tratamiento I que en el grupo II y los pacientes con PS-2 tuvieron una mediana de SG más alta en el grupo I que en el grupo II. Aunque el grupo I fue el más tolerable entre los tres grupos, se observó neutropenia de grado 3 ó 4 en el 22% de los pacientes incluidos. En este grupo de tratamiento del ensayo, tuve una tasa de respuesta de 32%, una mediana de PTT de 6,9 meses, una mediana de tiempo de SG de 11,3 meses y una tasa de supervivencia a 1 año de 47%. En nuestro estudio, la tasa de respuesta fue del 45%, la mediana del PTT fue de 6 meses, la mediana del tiempo de SG fue de 11 meses y la tasa de supervivencia a 1 año fue del 44%. La mayoría de nuestros pacientes tenían enfermedad en estadios IIIB y IV, similar al grupo de pacientes del estudio de Belani, lo que dio como resultado tasas de respuesta y datos de supervivencia similares . Estos resultados también parecen más efectivos que el régimen administrado una vez cada tres semanas de los mismos medicamentos .
Utilizamos la dosis estándar de P (225 mg / m2) administrada cada tres semanas y dividida en dos semanas consecutivas. La dosis de C se calculó de acuerdo con la formulación de Calvert con un AUC de 5. Esta es una dosis más baja que la dosis de C que se usa en otros ensayos de fase III en la bibliografía. En nuestro estudio, solo 4 pacientes (8%) tuvieron una reducción de la dosis del 10% y el 16% de los pacientes tuvieron retrasos en el tratamiento de 1 semana debido a los efectos adversos. De acuerdo con estos datos, el 76% de los pacientes han recibido las dosis totales planificadas de los medicamentos en la fecha programada. Dos pacientes (4%) murieron de neutropenia febril debido a un retraso de tres días en la remisión al hospital después de la aparición de la fiebre > 38°, aunque se les advirtió sobre los efectos secundarios de la terapia. Vale la pena mencionar que ninguno de nuestros pacientes recibió ningún factor estimulante de colonias.
Hemos demostrado que la respuesta al tratamiento después del tercer ciclo de TC fue uno de los factores pronósticos independientes que influyeron en la SG. Ya ha sido reportado por Socinski et al. esos 4 ciclos de TC proporcionan el beneficio máximo que se puede obtener de la TC en pacientes con CPCNP en estadio IIIB y IV . Smith et al. también se estudiaron 3 ciclos versus 6 ciclos de TC en el mismo grupo de pacientes y no se observó ninguna ventaja de supervivencia para tratamientos de mayor duración . Además, hubo un aumento de los efectos secundarios como fatiga, náuseas y vómitos en los pacientes que recibieron seis ciclos.
Se ha demostrado que la combinación de PC tiene un perfil de toxicidad relativamente leve. Belani et al. en su ensayo de fase I, se observó que los pacientes que recibieron la combinación de CP cada tres semanas experimentaron trombocitopenia menos grave de lo que cabría esperar de C solo. En vista de este hallazgo, sugirieron que había un efecto ahorrador de plaquetas de P en el efecto secundario de trombocitopenia limitante de la dosis de C. Este fenómeno también fue mostrado por Akerley y Kearns . Akerley notificó que el recuento de plaquetas aumentó en 17.000 / ml / semana con la administración semanal de P. Belani también especuló sobre el mecanismo de este efecto protector plaquetario y dijo que puede implicar alguna alteración de la megacariocitopoyesis o trombocitopoyesis, lo que podría dar lugar a un aumento de los niveles de trombopoyetina endógena u otras citocinas . Kearns et al. sugirió que la exposición previa a P puede suprimir la inhibición de la formación de plaquetas, que está asociada con C. Ninguno de nuestros pacientes experimentó trombocitopenia durante nuestro tratamiento de TC con día 1 y 8 P con día 1 C cada tres semanas.
Uno de los efectos secundarios más frecuentes durante nuestro tratamiento fue la neuropatía, pero por lo general fue leve (Grado 1 o 2), solo el 4% de nuestros pacientes experimentaron neuropatía sensorial de grado 3. Se ha notificado que la neuropatía de grado 3 o 4 es del 10-20% en los programas administrados cada tres semanas . Belani notificó un 3-13% de neuropatía de grado 3 o 4, pero la incidencia fue menor en los grupos 1 (P administrada semanalmente y C cada cuatro semanas) y 2 (P y C administrados semanalmente), con solo el 5% y el 3%, respectivamente . Este resultado para el grupo 1 es similar a la tasa de neuropatía en nuestro estudio.
Además de la toxicidad reducida, la administración semanal de P también aumenta los efectos antiangiogénicos y apoptóticos de los medicamentos. El cronograma metronómico de P ha sido ampliamente estudiado durante los últimos años. Se ha demostrado que el P inhibe la proliferación de células endoteliales, la motilidad, la invasividad y la formación de cuerdas, tanto en ensayos Matrigel in vitro como in vivo, de manera dependiente de la dosis . Belani et al. aleatorizó a los pacientes con respuesta objetiva a los regímenes semanales de P y C en dos grupos (grupos de mantenimiento y de observación). Los pacientes fueron tratados con P semanal (70 mg/m2 / semana × 3 semanas de los ciclos de cuatro semanas) en el brazo de mantenimiento o observados hasta que se produjo la progresión de la enfermedad. Notificaron que el grupo de mantenimiento se comparó con el grupo de observación y tuvo una mediana de SSP de 38 vs .29 semanas, y una mediana de SG de 75 vs. 60 semanas, respectivamente. Aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos, los autores concluyeron que esto podría ser el resultado del bajo número de pacientes incluidos en el estudio (solo 65 pacientes en cada grupo). Todavía no se sabe si estas respuestas tienen una base antiangiogénica o si se traducirán en una prolongación significativa de la supervivencia.
Aunque nuestro estudio es un análisis retrospectivo, es uno de los pocos manuscritos sobre esta programación de CP en CPNM en la literatura.
