Resumen
Propósito. Comparar la incidencia de náuseas, vómitos e hipotensión arterial entre carbetocina y oxitocina para prevenir la hemorragia después de una cesárea. Método. Un ensayo controlado aleatorizado en mujeres embarazadas a término que se sometían a CS planificada. Los grupos fueron aleatorizados a carbetocina u oxitocina. La presión arterial (PA), la frecuencia cardíaca, la presencia de náuseas/vómitos y la necesidad de vasopresores se evaluaron durante toda la cirugía. Se compararon los niveles de hemoglobina y hematocrito preoperatorios y postoperatorios. Resultado. Cincuenta y ocho mujeres fueron aleatorizadas (carbetocina; oxitocina). Ambos medicamentos tuvieron efecto hipotensor, diferencia en la PA para carbetocina versus oxitocina: sistólica (14,4 ± 2,4 mmHg versus 8,5 ± 1,8 mmHg); diastólica (7,8 ± 1,6 mmHg versus 8,9 ± 3,0 mmHg) sin diferencia significativa entre los medicamentos ( y ). Ambos grupos tenían necesidades similares de vasopresores. La presencia de náuseas no fue rara, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (). La pérdida media de sangre fue ligeramente inferior en el grupo de carbetocina, pero no fue estadísticamente significativa (). Conclusion. En el SC planificado, se observó una posible incidencia clínica más baja de náuseas después de la carbetocina, pero esto no fue estadísticamente significativo. No hubo diferencias con respecto a la PA, la frecuencia cardíaca, la necesidad de vasopresor y la pérdida de sangre. El estudio se registró en la Revista Internacional de Ensayos Clínicos (ISRCTN 95504420, 2/2017).
1. Introducción
La hemorragia posparto (HPP) constituye una de las principales causas de morbilidad y mortalidad maternas y complica aproximadamente el 6% de todos los partos . La causa más frecuente de HPP es la atonía uterina, contribuyendo hasta el 80% de los casos . Entre otros, la cesárea (SC) es un factor de riesgo bien conocido para la HPP y se recomienda administrar sistemáticamente agentes uterotónicos inmediatamente después de la extracción del feto .
Actualmente, la oxitocina se usa con mayor frecuencia como agente de primera elección después de la cesárea. Debido a su corta vida media (4 a 10 minutos), requiere una administración continua o repetida con frecuencia. Más recientemente, la carbetocina se ha desarrollado como un agonista de la oxitocina de acción prolongada y, cuando se administra, produce una contracción uterina sostenida. En una revisión sistemática y metanálisis de ensayos controlados aleatorizados, la carbetocina se relaciona con una menor necesidad de fármacos uterotónicos adicionales, pero no se observan diferencias en cuanto a HPP, HPP grave, pérdida media estimada de sangre o efectos adversos . Solo se han estudiado diferentes efectos secundarios, como náuseas, vómitos o hipotensión arterial, que a la larga provocan mareos o incluso síncope, como criterios de valoración secundarios de los ensayos controlados aleatorizados . Dado que la carbetocina es una versión modificada de la oxitocina, se debe esperar que los posibles efectos secundarios sean similares. Se ha descrito hipotensión, un importante efecto secundario hemodinámico, utilizando tanto oxitocina como carbetocina . Al comparar carbetocina con dosis bajas de oxitocina, los efectos secundarios hemodinámicos parecen ser comparables en ambos grupos. No se han observado diferencias en la hipotensión entre las diferentes dosis de 20 a 100 µg de carbetocina y, en general, se observa hipotensión en el 40 al 55% .
En este ensayo, nuestro objetivo es comparar los efectos adversos más frecuentes de la carbetocina y la oxitocina, es decir, náuseas, vómitos y rubor durante la cesárea primaria sin complicaciones y el efecto hemodinámico. Planteamos la hipótesis de que ambos medicamentos tendrán efectos comparables.
2. Métodos
2.1. Diseño del estudio
El protocolo del estudio se ha publicado previamente . En resumen, en este ensayo aleatorizado, doble ciego y de un solo centro, se comparan dos grupos de intervención activa, uno con carbetocina y el otro con oxitocina. Los participantes se asignan aleatoriamente siguiendo un procedimiento de aleatorización simple en proporción 1 : 1 a uno de los dos grupos de tratamiento. Se generó una lista de aleatorización generada por computadora utilizando el programa SPSS21. El medicamento fue preparado por una partera que no estaba tratando al paciente para asegurarse de que el paciente, el ginecólogo, el anestesiólogo y la partera clínicamente a cargo del paciente estén ciegos para el medicamento. El estudio tuvo lugar en el Hospital Universitario de Amberes (UZA), Bélgica. Los participantes fueron reclutados en la sala de partos en el momento en que llegaron al hospital para un parto por cesárea planificado. Se incluyeron todas las mujeres con embarazos únicos sometidos a una cesárea planificada a término (≥37 semanas) bajo anestesia combinada espinal/epidural. Se excluyeron las mujeres con afecciones médicas que pudieran influir en las medidas de resultados (náuseas, vómitos e hipotensión): diabetes, hipertensión preexistente, preeclampsia, hipertensión gestacional y enfermedades gastrointestinales conocidas. El Comité de Investigación y Ética del Hospital Universitario de Amberes aprobó el protocolo del estudio (número belga: D300201110299), y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos. El estudio se registró en el International Journal of Clinical Trials como ISRCTN 95504420 (febrero de 2017) .
2.2. Intervención
El grupo control recibió la dosis estándar de oxitocina (Syntocinon, Sigma-Tau, Roma, Italia) utilizada en nuestro hospital, 5 UI (Unidades Internacionales) de oxitocina en 10 ml NaCl 0.9% durante 3 minutos seguido de 10 UI de oxitocina en 1000 ml de cristaloide (Plasma-Lyte®, Baxter SA, Bélgica) durante 24 horas. El grupo de estudio recibió 100 µg de carbetocina (Pabal®, Ferring NV, Aalst, Bélgica) en una dosis única en 10 ml de NaCl 0,9% durante 3 minutos, seguido de 1000 ml de cristaloide (Lita plasmática, Baxter SA, Bélgica) durante 24 horas. Todos los pacientes se sometieron a cirugía utilizando la misma técnica estandarizada de Joel-Cohen para la cesárea que se usa generalmente en nuestro hospital. Los pacientes recibieron fenilefrina o efedrina en bolo (dependiendo de la frecuencia cardíaca) cuando la presión arterial sistólica (PA) disminuyó más del 10% en comparación con la PA basal o sistólica < 100 mmHg.
2.3. Resultados
2.3.1. Los resultados primarios
Náuseas y vómitos se evaluaron cada tres minutos con la siguiente escala: 0 = sin náuseas y sin vómitos; 1 = náuseas leves y sin vómitos; 2 = náuseas moderadas y sin vómitos; 3 = náuseas y vómitos intensos. La rubefacción se observó como presente o ausente. La frecuencia cardíaca y la presión arterial se miden cada tres minutos desde la administración de la anestesia hasta el final de la cirugía.
2.3.2. Resultados secundarios
Como resultados secundarios, se registró la diferencia de hemoglobina y hematocrito tomados 24 a 2 horas antes de la intervención y 48 horas después de la intervención. Esto sirve como sustituto de la cantidad total de sangre perdida y la hemorragia posparto. Además, se observó la necesidad de uterotónicos adicionales. Secundario al efecto hemodinámico, se documentó la necesidad de medicación vasopresiva.
2.4. Análisis estadístico
El análisis se realiza de acuerdo con la intención de tratar y por protocolo. Calculamos que 150 pacientes por grupo proporcionarían una potencia del 80% y una significación estadística de 0,05 para detectar una disminución del 15% al 5% en la incidencia de náuseas y vómitos entre los grupos de tratamiento; consideramos que esta diferencia es clínicamente relevante. Las variables dicotómicas, incluidas las náuseas y los vómitos, se comparan mediante la prueba de Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Para las variables continuas, se utilizó la prueba de Estudiante para los datos distribuidos normalmente. Para todas las pruebas, se aceptó el significado en .
3. Resultados
3.1. Características de los pacientes
Se reclutaron sesenta y ocho mujeres, igualmente aleatorizadas, en los dos grupos de tratamiento. Diez mujeres fueron excluidas del análisis (ocho en el grupo de oxitocina y dos en el de carbetocina) debido a datos incompletos (Figura 1). El ensayo se suspendió prematuramente antes de que se completaran las inclusiones planificadas debido a la inclusión lenta (debido al menor número de cesáreas a término planificadas en pacientes de bajo riesgo en nuestra institución), ya que temíamos la influencia de los cambios en los protocolos anestesiológicos. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.
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| All values are mean ± standard deviation. NA: not applicable. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Resultados primarios
Todos los pacientes recibieron medicamentos según la lista de aleatorización, por lo que la intención de tratar y el análisis por protocolo son idénticos. En cuanto a los resultados primarios, no encontramos diferencias significativas entre los grupos. Los efectos secundarios en ambos grupos fueron iguales: 23% con carbetocina frente a 22% con oxitocina (Tabla 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.
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| ΔHb = (preoperative haemoglobin) − (haemoglobin 48 h after caesarean section) ± standard deviation; ΔHct = (preoperative haematocrit) − (haematocrit 48 h after caesarean section) ± standard deviation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Las figuras 2 y 3 muestran la evolución de la presión sistólica, la presión diastólica y la frecuencia cardíaca en el tiempo, medidas cada 3 minutos. Ambos grupos tenían una presión arterial y una frecuencia cardíaca similares en el preoperatorio. Los efectos hemodinámicos de la oxitocina y la carbetocina consisten en vasodilatación y producen hipotensión. Esto es visible después de tres minutos y permanece estable durante todo el procedimiento. La caída media de la PA sistólica después de 3 minutos fue de 14,4 mmHg (IC 95% 9,5–19,3) para la carbetocina y de 8,6 mmHg (IC 95% 4,8–12,4) para la oxitocina y la presión diastólica cayó a 7,8 mmHg (IC 95% 4,5–11).1) frente a 8,9 mmHg (IC 95% 2,8–15,0), respectivamente. Entre los grupos, no hubo diferencia significativa en la PA después de la administración, ni tampoco cambió después de 6 o más minutos.
La frecuencia cardíaca media no cambió después del tratamiento con carbetocina u oxitocina.
3.3. Resultados secundarios
El uso de medicamentos vasoactivos (fenilefrina o efedrina) fue necesario para mantener la PA en un nivel aceptable en el 25% de los pacientes con carbetocina versus el 23% en el grupo de oxitocina, que no difirió significativamente (). Los pacientes que necesitaron medicación vasoconstrictiva recibieron en la mayoría de los casos dosis múltiples para mantener una PA adecuada.
La ΔHb media fue ligeramente superior en el grupo de oxitocina 1,50 g/dL frente a 1,45 g / dL, pero la diferencia no fue significativa (), ni tampoco lo fue la diferencia en hematocrito: 4,08 frente a 3,80 () para oxitocina y carbetocina, respectivamente. La necesidad de uterotónicos adicionales en el preoperatorio no se presentó en el grupo de carbetocina, mientras que dos pacientes que recibieron oxitocina necesitaron carboprost adicional ().
4. Discusión
Hasta ahora, solo se han realizado un par de ensayos que investigan la diferencia en los efectos hemodinámicos, es decir, el efecto sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca, entre la oxitocina y la carbetocina . Hasta donde sabemos, ningún estudio previo observó náuseas, vómitos y rubor como resultado primario. Encontramos náuseas y vómitos en un porcentaje clínicamente relevante de pacientes, 15% y 6% en oxitocina y carbetocina, respectivamente. Aunque no es diferente estáticamente, tal diferencia puede ser clínicamente relevante. Además, no se observaron diferencias con respecto a la PA/frecuencia cardíaca y la necesidad de vasopresores. Finalmente, observamos que la carbetocina y la oxitocina dan lugar a diferencias de hemoglobina posoperatorias y preoperatorias iguales.
La cesárea sigue siendo un factor de riesgo de HPP . El uso profiláctico de uterotónicos reduce la pérdida media de sangre y, por lo tanto, la morbilidad y mortalidad maternas. Aunque la oxitocina ha sido durante mucho tiempo el producto de primera elección, la carbetocina ha encontrado su lugar en la obstetricia moderna. Hasta ahora, el mejor producto para la prevención sigue siendo objeto de discusión . Se cree que ambos productos tienen un mecanismo de acción similar; es decir, la oxitocina y la carbetocina se unen al mismo receptor . La oxitocina es un agonista del receptor y la carbetocina es una variante de trabajo prolongado. Un estudio de Cole et al. se comparó el efecto in vitro de la oxitocina y la carbetocina sobre la contractilidad de las muestras de miometrio obtenidas durante la cesárea electiva y se encontró que la primera era más efectiva . En cuanto al efecto in vivo, en múltiples estudios se comparó la oxitocina y la carbetocina en la cesárea primaria, pero no se observaron diferencias en la eficacia. En cuanto a los efectos adversos, solo se han realizado unos pocos estudios.
Náuseas, vómitos y rubor son los efectos adversos más frecuentes que se encuentran cuando se usa carbetocina u oxitocina para la prevención de la HPP. Moertl et al. descrito en un ensayo aleatorizado y los efectos sobre la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Como resultado secundario, mencionaron que las náuseas, los vómitos, los sofocos y el dolor de cabeza eran los efectos adversos más comunes y parecían iguales entre la carbetocina y la oxitocina. En nuestro estudio, confirmamos que estos efectos secundarios son iguales entre los dos productos. Las náuseas fueron ligeramente más frecuentes en la oxitocina, pero los sofocos adversos fueron más frecuentes en el grupo de carbetocina. Los efectos adversos generales siguieron siendo raros en ambos grupos.
Se sabe que tanto la carbetocina como la oxitocina causan hipotensión, ciertamente cuando se administran en dosis altas para la prevención de la HPP. En nuestro centro, utilizamos una dosis más baja de oxitocina ya que la contractilidad uterina es suficiente después de 3 UI , y el efecto hipotensor podría disminuir. Por lo que sabemos, en la mayoría de los centros de Bélgica, se administra una dosis estándar de 10 UI (=1 ampolla) de oxitocina después de una cesárea. Es posible que con una dosis tan alta de oxitocina la diferencia en las náuseas y el vómito sea aún mayor, resultando en una menor incidencia estadísticamente significativa en el grupo de carbetocina. No creemos que se deba establecer un ensayo para esto, ya que se ha demostrado que la dosis de» 1 ampolla » es más de la cantidad necesaria para la prevención de la hemorragia posparto después de la cesárea. Encontramos que, incluso con la dosis más baja administrada, la oxitocina tiene un efecto hipotensor y esto es comparable al de la carbetocina. Después de la caída inicial de la PA, la mayoría de los pacientes permanecieron estables hasta el final del procedimiento. Estos efectos hemodinámicos de la carbetocina y la oxitocina que encontramos fueron comparables a los encontrados por Moertl et al. y Larciprete et al. . Describieron la misma caída en la presión arterial inmediatamente después de la administración y una fase de recuperación después. Si miramos nuestros gráficos, vemos la misma tendencia. En cuanto a la dosis mínima efectiva de carbetocina, el debate sigue abierto. Un estudio reciente de Khan et al. se encontró que la carbetocina parece ser igualmente eficaz en una dosis que es inferior a una quinta parte de la dosis recomendada actualmente de 100 µg. En el mismo artículo, se notificó una menor incidencia de hipotensión como resultado secundario . Aunque la mayoría de los estudios reportan una dosis efectiva de 100 µg, en el futuro se deben establecer estudios comparativos más grandes con dosis más bajas de carbetocina y efectos adversos como resultados primarios .
Como se encontró anteriormente por Jin et al. , tampoco pudimos ver una diferencia en la eficacia entre la oxitocina y la carbetocina con respecto a la pérdida media de sangre. En el pasado, varios estudios analizaron el agente más eficaz para la prevención de la HPP. Aunque la necesidad de uterotónicos adicionales fue favorable a la carbetocina, ninguno de estos estudios pudo identificar una diferencia significativa en la pérdida de sangre estimada, la necesidad de transfusiones o la caída media de hemoglobina. Nuestro estudio confirmó estos hallazgos, aunque este no fue el criterio de valoración principal. La diferencia de hemoglobina fue menor para la carbetocina, pero no fue estadísticamente ni clínicamente significativa. Si observamos la necesidad de uterotónicos adicionales o la necesidad de transfusiones de sangre, no se encontraron diferencias.
La fuerza de nuestro estudio es el grupo homogéneo, sin otros factores de confusión que influyen en las náuseas y el vómito, como la medicación concomitante, el parto previo o las diferencias en la técnica quirúrgica. Las limitaciones de este estudio son múltiples. Un punto débil importante es que detuvimos el ensayo prematuramente, lo que significa que no podemos excluir que se hayan incluido más pacientes y que aún pueda aparecer una diferencia significativa. Los grupos aleatorizados eran demasiado pequeños para alcanzar el número calculado en nuestro análisis de potencia. Se decidió detener el juicio después de dos años debido a la falta de inclusiones. Esto se debió principalmente al hecho de que las cesáreas planificadas en mujeres a término son extremadamente raras en nuestra institución, la mayoría para cesáreas de nalgas o repetidas (Tabla 1).
En este contexto, solo incluimos a los pacientes ingresados para una cesárea planificada; en un entorno de emergencia, se podría señalar la diferencia en el efecto hemodinámico y las diferencias podrían aclararse. Los efectos adversos, como náuseas y vómitos, podrían cambiar en un entorno con un paciente no saturado. La escala de náuseas que utilizamos en este estudio es una escala no validada, que tiene sus limitaciones en el poder estadístico. Por otro lado, nuestro estudio es el primero que investiga las diferencias en los efectos adversos en sujetos sanos, lo que es una medida de resultados clínicamente relevante. La población se aleatorizó correctamente, lo que dio características de grupo similares. Las mediciones de PA fueron automáticas, por lo que no hubo variación interobservador.
5. Conclusión
Concluimos que la oxitocina y la carbetocina tienen un efecto similar en las náuseas y los vómitos; si hay alguna diferencia, es probable que la carbetocina produzca menos náuseas y vómitos, lo que puede ser clínicamente relevante, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística debido a la falta de potencia suficiente en este estudio. Ambos productos tienen una influencia similar en la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la necesidad de vasopresores y la pérdida de sangre.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con respecto a la publicación de este artículo.
