Palabras clave
psoriasis; artritis psoriásica; bimekizumab; agente biespecífico
Introducción
La psoriasis es un trastorno inflamatorio crónico de la piel que en al menos el 20% de los casos podría estar asociado con artritis (PsA) . La inflamación de la piel y las articulaciones es impulsada por una amplia gama de vías, aunque múltiples líneas de evidencia respaldaron el modelo patogénico centrado en el eje interleucina (IL)-23/IL-17A . Además del eje IL-23/IL-17 que desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la psoriasis, otras citocinas con actividad proinflamatoria y/o pro proliferación contribuyen al desarrollo del fenotipo psoriásico . Entre ellos, la IL-17F, que muestra una homología estructural superior al 50% y una función biológica superpuesta con la IL-17A, resulta 30 veces menos biológicamente activa que la IL-17A . Tanto la IL-17A como la IL-17F se expresan cada vez más en la piel con lesión psoriásica y en la sinovia inflamada a causa del PsA . De manera similar, a la IL-17A, la IL-17F puede cooperar con el TNF para inducir la producción de citoquinas proinflamatorias clave y, por lo tanto, amplificar la inflamación de los tejidos . El bloqueo dual de la IL-17A y la IL-17F induce una supresión más potente de las señales inflamatorias, en comparación con la inhibición selectiva de la IL-17A o la IL-17F, reduciendo en mayor medida la expresión de genes y citoquinas vinculados a la inflamación, así como la migración de células inmunitarias relevantes para la enfermedad . Estos datos proporcionaron la justificación para el desarrollo de un anticuerpo monoclonal humanizado biespecífico IgG1, llamado bimekizumab, que puede neutralizar simultáneamente tanto la IL-17A como la IL-17F.
Los estudios clínicos en los que se probó bimekizumab para el tratamiento de la psoriasis: El primer estudio en humanos, controlado con placebo, de dosis única escalada, aleatorizado a 13 sujetos para recibir placebo y dosis escaladas de bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg y 640 mg), mostró resultados clínicos prometedores resultados . Se realizó un seguimiento de 20 semanas a todos los sujetos que recibieron una dosis única de bimekizumab al inicio del estudio. Se detectó respuesta clínica con dosis más altas de bimekizumab (160 mg, 480 mg y 460 mg) en la semana 2, alcanzando la mejoría máxima entre las semanas 4 y 6 que se mantuvo durante 16-20 semanas. En los pacientes tratados con inyección de 480 mg y 460 mg de bimekizumab, la reducción de la gravedad de la enfermedad estimada como una mejoría de al menos el 90% de la puntuación basal del área de gravedad del índice de psoriasis (PASI) (respuesta PASI 90) se alcanzó en el 83% de los pacientes entre la semana 6 y la 12, y en el 90% en la semana 12. En general, 78 acontecimientos adversos que ocurrieron en los 39 participantes (incluidos los sujetos tratados con placebo y bimekizumab) se clasificaron como leves o moderados, excepto uno. El acontecimiento adverso grave no se clasificó como relacionado con el tratamiento: se observó en un paciente tratado con bimekizumab de 40 mg y consistió en vómitos que requirieron hospitalización. Posteriormente, un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, con rango de dosis, fase IIb (llamado ensayo BE ABLE) probó bimekizumab vs .placebo en pacientes adultos con psoriasis en placas crónica de moderada a grave. El estudio incluyó un período de tratamiento de 12 semanas seguido de una fase de extensión para los pacientes elegibles, en la que, como los sujetos que no se inscribieron en el estudio de extensión, se realizó una visita de seguimiento de seguridad 20 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio . El estudio BE ABLE incluyó a 250 pacientes con psoriasis en placas crónica con una superficie corporal afectada de al menos el 10% y PASI de al menos 12. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1:1:1:1:1 para recibir bimekizumab subcutáneo cada 4 semanas a dosis de 64 mg, 160 mg, 160 mg con dosis de carga de 320 mg, 320 mg, 480 mg o placebo, por vía subcutánea . La variable principal de este estudio fue el logro de la respuesta PASI90 en la semana 12. Las variables secundarias fueron la reducción de al menos 2 categorías o el logro de una afección cutánea clara o casi clara, tal como se define en la Evaluación Global del Investigador (IGA) en la semana 8 y en la semana 12, la respuesta PASI90 en la semana 8, la respuesta PASI75 en la semana 12 y la respuesta PASI100 en la semana 12 . El setenta y nueve por ciento y el 60% de los pacientes obtuvieron respuestas PASI90 y PASI100 en la semana 12, respectivamente. La magnitud y rapidez de la respuesta clínica fueron impresionantes, como lo demuestra el elevado número de respondedores PASI90 en la semana 8 (hasta el 86%), PASI75 (hasta el 93%) y PASI100 (hasta el 60%) en la semana 12 . La eficacia clínica fue significativamente mayor en comparación con placebo en términos de reducción de PASI e IGA . El conjunto de datos de seguridad mostró reacciones adversas (AEE) surgidas durante el tratamiento en el 61% de los pacientes tratados con bimekizumab frente al 36% de los pacientes tratados con placebo. Los TEAE notificados con mayor frecuencia (>5% de los pacientes de cualquier grupo) en la semana 12 estuvieron representados por nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, artralgia, aumento de γ-glutamiltransferasa, infección del tracto respiratorio, neutropenia, rinitis, amigdalitis, hipertensión, candidiasis oral, cefalea, leucopenia y vómitos . Se notificaron infecciones fúngicas incluyendo candidiasis oral, infección fúngica oral, infección micótica vulvovaginal y tiña pedis en 9 (4.3%) de los pacientes tratados con bimekizumab y es de esperarse debido a la función protectora de ambas citocinas de IL-17 frente a las infecciones fúngicas. Los EA llevaron a la interrupción del tratamiento en el 4,8% de los pacientes tratados con bimekizumab y en el 2,4% del grupo de placebo .
Ensayos clínicos que prueban bimekizumab para el tratamiento de la artritis psoriásica: Un ensayo de fase Ib, doble ciego, controlado con placebo, prueba de concepto, aleatorizado a pacientes con PsA para recibir bimekizumab (n=39) o placebo (n=14) durante 20 semanas . Se probaron diferentes regímenes de dosis de bimekizumab concomitantemente con el uso de productos antiinflamatorios y antirreumáticos, ácido fólico, analgésicos y FAMEs. La gravedad de la enfermedad se evaluó mediante la puntuación del American College of Rheumatology (ACR). Los pacientes que recibieron bimekizumab tuvieron una mayor mejoría de las articulaciones, obteniendo tasas más altas de respuesta ACR20 (al menos un 20% de mejora de la puntuación ACR basal), ACR50 y ACR70, en comparación con placebo . La variable principal de eficacia (ACR20 en la semana 8) se obtuvo en el 80% de los pacientes, ACR50 en el 40% y ACR70 en el 23% (ACR70). Las tasas de respuesta ACR50 y ACR70 se observaron con mayor frecuencia en las semanas 12 y 16, en el 57% y el 37% de los pacientes, respectivamente . En particular, la respuesta clínica fue evidente ya en la semana 2.
En pacientes con afectación cutánea ≥3% de la superficie corporal, las tasas de respuesta en la semana 8 para PASI75 y PASI100 fueron del 100% y 87%, respectivamente . No se detectaron señales de seguridad inesperadas, y la mayoría de los TEAE se clasificaron como leves o moderados, mientras que los EA graves no se relacionaron con el fármaco del estudio . Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, con rango de dosis, fase IIb (BE ACTIVE), que se realizó más recientemente, en el que se inscribió a 206 pacientes con PsA asignados a bimekizumab o placebo durante un período de tratamiento doble ciego de 12 semanas, seguido de una nueva aleatorización a los diferentes grupos de tratamiento de bimekizumab con ciego de dosis durante 36 semanas . La duración total del tratamiento fue de 48 semanas. La respuesta ACR50 (variable principal de valoración) se obtuvo en hasta el 46% de los pacientes tratados con bimekizumab, en comparación con el 7% de los pacientes tratados con placebo, en la semana 12 . Estos resultados se obtuvieron en una población de pacientes mixta constituida tanto por pacientes no tratados con medicamentos biológicos como por pacientes expuestos a ellos .
Los pacientes tratados con bimekizumab con afectación cutánea ≥3% de la superficie corporal, en hasta el 60% de los casos, experimentaron un aclaramiento completo de la piel (PASI100), mientras que hasta el 65% presentaron respuesta PASI90 (criterio de valoración secundario) frente al 7% del grupo placebo, en la semana 12 .
Conclusión
Se han desarrollado otros agentes biológicos biespecíficos para el tratamiento de la psoriasis y ahora se están probando en ensayos clínicos . Sin embargo, el bimekizumab es el primer agente biológico biespecífico que entra en el programa de fase III. Estos datos preliminares demostraron notablemente una eficacia elevada y rápida de bimekizumab para limpiar la piel y mejorar la inflamación de las articulaciones. Sería de interés disponer de datos confirmatorios de los 5 ensayos que constituyen el actual programa de fase III, en particular de los estudios cabeza a cabeza que comparan bimekizumab con ustekinumab (NCT03370133), adalimumab (NCT03412747) o secukinumab (NCT03536884) .Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) Artritis psoriásica: epidemiología, características clínicas, curso y desenlace. Ann Rheum Dis 64: 14-17.
