La deficiencia cerebral de folato (CFD) se puede definir como cualquier síndrome neurológico asociado con un nivel bajo de 5-metiltetrahidrofolato (5MTHF) del líquido cefalorraquídeo (LCR), el metabolito activo del folato, en presencia de un metabolismo normal del folato fuera del sistema nervioso. La CFD podría ser el resultado de un transporte de folato alterado o de un aumento de la rotación de folato dentro del sistema nervioso central (SNC). Presentamos un nuevo síndrome neurometabólico en 20 niños, que denominamos «CFD idiopática». Las características típicas se manifestaron a partir de los 4 meses de edad, comenzando con malestar marcado, irritabilidad y trastornos del sueño seguidos de retraso psicomotor, ataxia cerebelosa, paraplejia espástica y discinesia; la epilepsia se desarrolló en aproximadamente un tercio de los niños. La mayoría de los niños mostraron desaceleración del crecimiento de la cabeza entre los 4 y los 6 meses de edad. Los trastornos visuales comenzaron a desarrollarse alrededor de los 3 años y la pérdida auditiva neurosensorial progresiva comenzó a partir de los 6 años. La neuroimagen mostró atrofia de las regiones frontotemporales y desmielinización periventricular en siete niños, atrofia supratentorial e infratentorial de progresión lenta en tres niños y hallazgos normales en el resto. Debido a que el transporte activo de folato al SNC se produce a través de la endocitosis de la proteína receptora de folato 1 (FR1) mediada por receptores, se realizó la secuenciación del ADN del gen FR1 y se encontró que era normal. Sin embargo, el análisis de proteínas en el líquido cefalorraquídeo reveló una proteína FR1 no funcional, que se sospecha que es el resultado de defectos postraduccionales de la N-glicosilación de la proteína FR1, la presencia de antagonistas del folato con unión irreversible o autoanticuerpos que bloquean el lugar de unión del folato de FR1. El tratamiento oral con 5-formiltetrahidrofolato (ácido folínico) debe iniciarse en dosis bajas de 0,5-1 mg/kg/día, pero en algunos pacientes se requieren dosis diarias más altas de ácido folínico de 2-3 mg/kg/día para normalizar los valores de 5MTHF del LCR. Este protocolo de tratamiento propuesto dio lugar a una respuesta clínica favorable en pacientes identificados antes de los seis años de edad, mientras que se encontró una recuperación parcial con resultados más precarios después de los 6 años de edad. Se debe realizar una cuidadosa monitorización clínica y del EEG 1, 3 y 6 meses después del inicio del tratamiento. Después de cuatro a seis meses de tratamiento con ácido folínico, se debe repetir el análisis de LCR para evitar dosis excesivas o insuficientes de ácido folínico. Se han reconocido formas secundarias de CFD durante el uso crónico de antifolatos y anticonvulsivos y en varias afecciones conocidas, como el síndrome de Rett, el síndrome de Aicardi-Goutières, la deficiencia de 3-fosfoglicerato deshidrogenasa, la deficiencia de dihidropteridina reductasa, la deficiencia de aminoácidos aromáticos descarboxilasa y el síndrome de Kearns-Sayre. No se ha resuelto el vínculo patogénico entre estas entidades subyacentes de la enfermedad específica y la CFD secundaria observada.