Declaración de la Fundación Marfan con respecto al rechazo de la FDA de celiprolol para uso exclusivo en el tratamiento de personas con síndrome de Ehlers-Danlos Vascular para prevenir o controlar aneurisma, disección y ruptura de arterias principales
El 25 de junio de 2019, la FDA anunció que ha rechazado la solicitud de Acer Therapeutics para el uso exclusivo del betabloqueante de tercera generación celiprolol en los EE.personas con síndrome de Ehlers-Danlos vascular (EVE). Se trata de una afección genética poco frecuente (alrededor de 1/50.000 en los Estados Unidos) que resulta de mutaciones en una copia del gen COL3A1 (que codifica el colágeno tipo III) y se complica por aneurisma arterial,disección y ruptura que pueden conducir a la muerte prematura.
La Fundación Marfan, así como representantes de su Consejo Asesor Profesional, han revisado los estudios subyacentes del medicamento y están de acuerdo en que celiprolol no garantiza la designación como único medicamento aprobado para el tratamiento de personas con EVP (consulte los antecedentes a continuación). La Fundación recomienda que los registros de individuos afectados con mutaciones en COL3A1 se reúnan rápidamente para facilitar los ensayos clínicos informativos.
Los pacientes deben ser conscientes de que hay bloqueadores beta de tercera generación similares, como carvedilol, nebivolol y labetalol, disponibles en los EE.UU. que se recetan fuera de las indicaciones para esta afección. Tanto el carvedilol como el labetalol son genéricos; por lo tanto, tienen un costo muy bajo, y el nebivolol pronto saldrá patente. Sin embargo, no hay ensayos ni estudios a largo plazo que utilicen estos medicamentos para investigar los efectos protectores en esta población.
Sugerimos que el diseño óptimo de los ensayos futuros requiera la confirmación molecular del diagnóstico y tenga en cuenta el tipo de mutación en un paciente determinado, así como los antecedentes médicos y quirúrgicos previos, incluidos los eventos vasculares y las intervenciones. Los resultados deben ser rigurosamente definidos y comprobados por personas que desconocen el estado del tratamiento para evitar sesgos. La asignación de un individuo al grupo de celiprolol o control (sin tratamiento o tratamiento alternativo) debe realizarse de forma aleatoria y mantenerse durante todo el estudio.
Este diseño de estudio propuesto, prospectivo, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego e intención de tratar es estándar en el campo y es la forma más poderosa y definitiva de evaluar el beneficio o la ausencia de beneficio para celiprolol en los DEV. También es esencial que el estudio sea de tamaño suficiente para llegar a conclusiones sólidas, incluyendo tanto el número de individuos tratados con celiprolol como los que recibieron placebo o terapia alternativa. Los medicamentos alternativos para las pruebas podrían incluir otros bloqueadores beta que actualmente están disponibles en los Estados Unidos y son baratos u otros medicamentos que han demostrado efectos protectores en modelos animales. Los costos del juicio serán considerables, dada la naturaleza de la vigilancia que probablemente se necesitará, y habrá que obtener apoyo de múltiples fuentes.
La Fundación Marfan está ansiosa por ayudar en el diseño de protocolos, la generación de fondos, el reclutamiento de pacientes y la educación de los pacientes y sus proveedores de atención médica, como lo hizo con el Estudio de la Red Cardíaca Pediátrica del bloqueador de los receptores de angiotensina losartán en el síndrome de Marfan.
Antecedentes
Desde mediados de la década de 1970, la mediana de vida medida para las personas con síndrome de Marfan ha aumentado de aproximadamente 35 años a casi la de la población no afectada. Este aumento de la longevidad parece reflejar dos avances: el uso de fármacos diseñados para reducir la tasa de agrandamiento aórtico y una mejora significativa en la tecnología quirúrgica (apoyo que creó tanto la habilidad como la instrumentación para la reparación aórtica). La tasa de crecimiento de la raíz de la aorta podría monitorizarse de forma no invasiva, con intervención quirúrgica para reemplazar la raíz aórtica, con o sin reemplazo valvular, una vez que el riesgo de desgarro superara el riesgo de un procedimiento quirúrgico que ha demostrado ser muy seguro en centros experimentados.
Las personas con síndrome de Ehlers-Danlos vascular (EVS) tienen mutaciones en COL3A1 que conducen a la fragilidad de la pared arterial, intestinal y uterina. El aneurisma arterial, la disección y la ruptura son las causas comunes de morbilidad y mortalidad en este grupo y conducen a una mediana de supervivencia de aproximadamente 50 años. En contraste con el síndrome de Marfan, el momento y los sitios de ruptura o disección vascular son difíciles de predecir; pueden ocurrir sin agrandamiento previo del segmento de vasos sanguíneos afectado. Las reparaciones quirúrgicas también se asocian con un riesgo mucho mayor de complicaciones debido a la fragilidad de los tejidos.
Estas limitaciones han puesto de relieve la necesidad de una intervención médica que pueda prevenir o retrasar las complicaciones arteriales y, tal vez, las de otros tejidos. A principios de la década de 2000, el grupo de cardiología genética del Hospital Georges Pompidou de París inició un ensayo con celiprolol, un bloqueador beta de tercera generación con una actividad agonista beta-2 débil, bloqueador alfa-2 débil y propiedades relajantes directas del músculo liso. El ensayo terminó después de tres años porque se pensó que había pruebas suficientes de un efecto en la tasa de mortalidad y la tasa de eventos arteriales. Hubo 53 individuos incluidos en el ensayo, un número sustancialmente menor que la estimación original de lo que se necesitaría para lograr resultados definitivos. Solo se encontró que 33 participantes tenían mutaciones en COL3A1, la distribución entre tratados (11) y no tratados (22) fue asimétrica y no estaba claro si se mantuvo la aleatorización. Un análisis de subgrupos sugirió un efecto positivo, pero el grupo de prueba era muy pequeño y la confianza estadística era baja.
Un estudio de seguimiento de historia natural incluyó a 144 individuos con DEV confirmados por mutación. Es importante destacar que este estudio no fue un ensayo clínico controlado aleatorizado. No hubo aleatorización, y muchos pacientes cambiaron durante el curso del estudio de no recibir tratamiento o de un tratamiento alternativo a celiprolol, lo que limitó la comparación de las estrategias de tratamiento. El grupo de individuos utilizado para la comparación con las personas tratadas con celiprolol fue pequeño (menos del 10% del total), y en gran medida consistió en individuos que se consideraron intolerantes al celiprolol o que dieron alguna indicación de que no eran adherentes al régimen de dosis. Además, para los pacientes que cambiaron a terapia con celiprolol durante el curso del estudio, el tiempo pasado previamente sin medicación o con medicación alternativa no se incluyó en el estudio para su análisis. Ni los pacientes ni los investigadores estaban ciegos al estado del tratamiento. Debido al pequeño grupo de control y a las muchas fuentes potenciales de sesgo, los autores de este estudio concluyeron que no se podía utilizar para concluir que el celiprolol ofrece protección en personas con EVP. Este sentimiento se hizo eco en un editorial que acompañó a la publicación que describe este trabajo. El consenso expresado en la reunión internacional sobre el síndrome de Ehlers-Danlos vascular en Ámsterdam en mayo de 2018 enfatizó la necesidad de un ensayo clínico grande y bien controlado de celiprolol en los EDV y el entusiasmo de la comunidad médica internacional para ayudar en este esfuerzo.
Hace unos dos años, Acer Therapeutics solicitó a la FDA ser el único distribuidor de celiprolol en los EE.UU. si finalmente fue aprobado para su uso en medicamentos veterinarios. Se concedió esa licencia exclusiva. Luego, Acer Therapeutics solicitó que la FDA aprobara el celiprolol para su uso, solo en personas con EVP, basándose en una combinación de los resultados del primer ensayo y los datos sobre la seguridad a largo plazo y los resultados del estudio de historia natural.
