Oxidativer Stress (Überblick)
Zellulärer Stress, einschließlich oxidativem Stress, Apoptose und Lipopolysaccharid (LPS) aus dem Darm, löst eine Entzündungsreaktion und fortschreitende Leberschäden aus (Csak et al., 2011). Es wurde berichtet, dass chronischer oxidativer Stress mit einer Vielzahl von Pathologien wie malignen Erkrankungen, Diabetes mellitus, Atherosklerose und chronisch entzündlichen Erkrankungen sowie mit dem Altern korreliert. In Bezug auf NASH–progressionsbedingte Faktoren ist oxidativer Stress eine der am meisten untersuchten zellulären Stressreaktionen. Wenn überschüssige ROS produziert werden oder die endogene antioxidative Kapazität verringert wird, führt eine wahllose Oxidation zu schädlichen Auswirkungen, die zu oxidativem Stress führen (Ohta, 2014). Insbesondere ROS, die während des Metabolismus freier Fettsäuren in Mikrosomen, Peroxisomen und Mitochondrien erzeugt werden, stellen eine etablierte Quelle für oxidativen Stress dar (Pessayre, 2007). Freie Fettsäuren werden üblicherweise durch Hydrolyse von Triglyceriden hergestellt. Triglyceride sind die Hauptart von Lipiden, die in der Leber von Patienten mit NAFLD gespeichert sind. Es wurde gezeigt, dass die in NASH vorhandenen toxischen, oxidativen Stress produzierenden Lipide und die in der einfachen Steatose vorhandenen ungiftigen Lipide unterschiedlich sind (Yamaguchi et al., 2007). Diacylglycerol-Acyltransferase 2 (DGAT2) katalysiert den letzten Schritt in der Hepatozyten-Triglycerid-Biosynthese. Hepatische Steatose und diätetische Triglyceridgehalte, die in einem Modell adipöser Mäuse mit einfacher Fettleber induziert wurden, werden durch DGAT2-Antisense-Oligonukleotide in einer Weise reduziert, die nicht mit Veränderungen des Körpergewichts, der Adipositas oder der Insulinsensitivität korreliert (Yu et al., 2005). Es wurde jedoch gezeigt, dass ein DGAT2-Antisense-Oligonukleotid bei Mäusen, die mit einer Methionin-Cholin-defizienten (MCD) -Diät gefüttert wurden, den Gehalt an freien Fettsäuren in der Leber, Lipid-Oxidationsmittel-Stress, lobuläre Nekroinflammation und Fibrose erhöht Entzündung und Fibrose mit Lebersteatose, während der hepatische Triglyceridgehalt abnahm (Yamaguchi et al., 2007). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Pathogenese der Steatose bei einfacher Fettleber und bei NASH unterschiedlich ist. Die humangenetische Variabilitätsanalyse von Lebensstilinterventionen hat gezeigt, dass der DGAT2-Genpolymorphismus mit einer Abnahme des Leberfetts zusammenhängt, während Veränderungen der Insulinresistenz nicht korrelieren (Kantartzis et al., 2009). Da die PNPLA–3-bezogenen NASH nicht oft mit Insulinresistenz korrelieren, könnten sie eine Korrelation mit dem DGAT2-Phänotyp aufweisen.
Mitochondrien sind die wichtigste zelluläre Quelle von ROS, und mitochondriale Dysfunktion könnte daher eine zentrale Rolle in den pathologischen Mechanismen von NASH spielen (Takaki et al., 2014). In der Tat wurden ultrastrukturelle Veränderungen, eine Beeinträchtigung der ATP-Synthese und eine erhöhte ROS-Produktion in Lebermitochondrien von NASH-Patienten sowie in einem Nagetier-NASH-Modell berichtet (Cortez-Pinto et al., 1999; Serviddio et al., 2008). Elektronenlecks aus der mitochondrialen Elektronentransportkette erzeugen Superoxidanionenradikale, was der erste Schritt bei der Erzeugung von ROS ist. Superoxiddismutase wandelt Superoxidanionenradikale enzymatisch in Wasserstoffperoxid um. Unter physiologischen Bedingungen würde dieses Wasserstoffperoxid zu Wasser metabolisiert; es kann jedoch über die Fenton- oder Weiss-Reaktion in Gegenwart von Metallen wie Fe zu hochtoxischen Wasserstoffradikalen metabolisiert werden2 + oder Cu +.
Es wird angenommen, dass eine übermäßige Eisenansammlung in der Leber eine der Ursachen für erhöhten oxidativen Stress ist. Es wurde gezeigt, dass Eisen über die Produktion von Wasserstoffradikalen als oxidatives stressinduzierendes Metall wirkt. Eisenüberladung wird häufig bei NAFLD beobachtet (Mendler et al., 1999) und ein Drittel bis die Hälfte der Patienten mit NAFLD zeigen erhöhtes Ferritin. Eisen wird sowohl in Kupffer-Zellen als auch in Hepatozyten in einem Muster abgelagert, das sich histologisch von der Ablagerung in Hepatozyten unterscheidet, die bei den genetischen Eisenspeicherkrankheiten prominent ist (Turlin et al., 2001; Nelson et al., 2011). Der Eisengehalt der Leber zeigte jedoch einen leichten Anstieg, während Ferritin einen starken Anstieg der NAFLD aufwies. Letzteres Ergebnis ist wahrscheinlich, weil Ferritin auch in NASH als Folge der Induktion über hepatische Entzündungsreaktionen erhöht werden könnte. Die Genexpression des Eisenstoffwechsels in der Leber wurde von mehreren Instituten berichtet. Die mit der Eisenaufnahme verbundenen Moleküle, der zweiwertige Metalltransporter 1 (DMT-1) und der Transferrinrezeptor 1, sowie die Expression des die Eisenaufnahme regulierenden Moleküls Hepcidin wurden in der NAFLD-Leber hochreguliert (Barisani et al., 2008). Es wird angenommen, dass Hepcidin eines der wichtigsten Peptide zur Verringerung der Eisenaufnahme ist. Hepcidin bindet an und reduziert die Expression von Ferroportin (FPN), das Eisen aus der apikalen Region von Darmepithelzellen exportiert, was zu einer Verringerung des Eisenexports in das Blut führt. Mehrere Berichte haben bestätigt, dass die Hepcidin-mRNA-Expression oder die Serumpeptidspiegel bei NAFLD-Patienten erhöht sind, während berichtet wurde, dass der Serumhepcidinspiegel auch mit dem Body-Mass-Index korreliert, jedoch nicht mit dem Vorhandensein von NAFLD (Vuppalanchi et al., 2014). Die Rolle dieser mit dem Eisenstoffwechsel verbundenen Gene in der NAFLD-Pathogenese könnte heterogen sein, da NAFLD selbst eine heterogene Krankheitseinheit ist. Es ist wahrscheinlich, dass ein bestimmter Prozentsatz der NAFLD bei Patienten mit der Eisenablagerung und der damit verbundenen Genexpression korreliert, die durch die Eisenreduktionsbehandlung beeinflusst werden könnten.Es wurde berichtet, dass ein Anstieg des Körpereisens mit Insulinresistenz und Insulinsekretionsdefekten korreliert (Pietrangelo, 2004). Die Insulinrezeptoraktivität wurde durch Eisen gehemmt, und die Eisenchelatbildung stellte die Insulinrezeptorsignalisierung wieder her, was darauf hindeutet, dass Eisen die Ursache für die Insulinresistenz war (Dongiovanni et al., 2008). Darüber hinaus induzierte Eisenüberladung viszerales Fettgewebe, antioxidative Katalase 1 oder Sod2-Genexpression und hepatische Produktion des eisenregulierenden Peptids Hepcidin, das den Suppressor der Zytokinsignalisierung induzierte-3 und reduzierte Lpl (Dongiovanni et al., 2013). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Eisen oder eiseninduziertes Hepcidin oxidativen Stress und Insulinresistenz ohne Diäten mit hohem Fett- oder Glukosegehalt induzieren kann. Die Eisenhomöostase spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der NAFLD, da sie an der Insulinresistenz und an Erkrankungen im Zusammenhang mit oxidativem Stress beteiligt ist.
Das mitochondriale Proliferations- und Differenzierungsprogramm kann bei NASH beeinträchtigt sein. Eine Abnahme der mitochondrialen DNA und der mitochondrialen DNA–kodierten Polypeptide sind repräsentative Befunde bei NASH, während der mitochondriale DNA-Gehalt in der einfachen Fettleber erhöht ist (Chiappini et al., 2006). Der komplementäre Anstieg der mitochondrialen DNA in der einfachen Fettleber kann dazu beitragen, die Leber vor Entzündungen und Fibrosen zu schützen, während eine Abnahme der mitochondrialen DNA in NASH eine fortschreitende Entzündung und Fibrose mit Störung der normalen Hepatozytenfunktion induziert.
Einer der wichtigsten Regulatoren der mitochondrialen Biogenese ist der Transkriptions-Coaktivator PPAR-ɣ-coactivator-1α (PGC-1α) (Scarpulla, 2011), der die große Anzahl von Genen koordiniert, die für die mitochondriale Biogenese benötigt werden. Die Aktivität von PGC-1α ist in der Fettleber beeinträchtigt, was zu einer verminderten mitochondrialen Biogenese führt (Aharoni-Simon et al., 2011). In NASH-bezogenen HCC-Modellen wurde PGC-1α im Vergleich zu nicht-tumorösen Geweben herunterreguliert, was seine Bedeutung für den normalen Hepatozyten-Phänotyp anzeigt (Wang et al., 2012).Obwohl angenommen wurde, dass ROS wie oben beschrieben toxisch ist, wurde kürzlich festgestellt, dass ROS wie Wasserstoffperoxid physiologische Rollen spielen, die für die Aufrechterhaltung eines gesunden Zustands wichtig sind. Es wurde gezeigt, dass Wasserstoffperoxid für die Aktivierung von Zytokinen, Insulin, Wachstumsfaktoren, Kernfaktor Kappa B (NF-kB) und c-JUN-N-terminaler Kinase 1 (JNK1) erforderlich ist. Darüber hinaus kann Wasserstoffperoxid Enzyme induzieren, die an antioxidativen Systemen beteiligt sind, oder das angeborene Immunsystem gegen intrazelluläre Bakterien induzieren (West et al., 2011). Wasserstoffperoxid wird auch für die Reifung intakter Autophagosomen und intakte Autophagie benötigt, die für den Abbau gealterter und defekter Zellorganellen notwendig sind (Qiao et al., 2015). Diese Ergebnisse legen nahe, dass NASH zwar mit Antioxidantien behandelt werden könnte, diese Behandlung jedoch das physiologische ROS aufrechterhalten sollte. Obwohl die Verabreichung eines einfachen Antioxidans wie Vitamin E in einer prospektiven Studie mit relativ kurzer Dauer als wirksam für NASH angezeigt wurde, ist die Langzeitbewertung dieser Behandlung noch nicht abgeschlossen. Darüber hinaus gibt es bereits eine Warnung, dass die Behandlung mit Antioxidantien negative Auswirkungen auf zerebrovaskuläre Erkrankungen und die Krebsprävention hat. Eine Metaanalyse der Auswirkungen von Vitamin E auf den Schlaganfall zeigte eine Verringerung des ischämischen Schlaganfalls um 10%, begleitet von einem Anstieg des hämorrhagischen Schlaganfalls um 22%. Darüber hinaus tragen Standard-Antioxidantien wahrscheinlich zum Fortschreiten von Krebs bei (Watson, 2013). Da NAFLD auch häufig am metabolischen Syndrom beteiligt ist, ist vor der Verabreichung von Vitamin E eine Risikobewertung für zerebrovaskuläre Erkrankungen erforderlich. Oxidativer Stress ist ein schädliches Ereignis für die Krebsentstehung und spielt darüber hinaus eine wichtige Rolle bei der Krebsprävention. Stammzellähnliche Krebszellen haben starke antioxidative Eigenschaften, die sie vor oxidativem Stress schützen und so ihre Apoptose verhindern (Yae et al., 2012). Oxidativer Stress normaler Zellen kann einen Übergang zu einem Krebszellphänotyp induzieren, der sehr resistent gegen weiteren oxidativen Stress ist. Die Induktion von oxidativem Stress ist ein Ansatz, der in mehreren klinischen Studien als Krebsbehandlung untersucht wird (Trachootham et al., 2009). Dieser Ansatz ist jedoch wahrscheinlich für normale Zellen toxisch und kann zur Induktion weiterer Karzinogenese führen. Daher muss oxidativer Stress entsprechend den klinischen Umständen kontrolliert werden.Jüngste Erkenntnisse über die Bedeutung von ROS-bezogenen physiologischen Rollen ermutigen zu therapeutischen Ansätzen, das Gleichgewicht von oxidativem zu antioxidativem Stress zu kontrollieren, anstatt ROS einfach zu löschen.
