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Fortschritte bei der Ausrichtung auf Stoffwechselwege bei Krebs
Zwei Hauptstoffwechselwege haben bisher die meiste Aufmerksamkeit in der Krebsforschung auf sich gezogen: der Stoffwechsel von Glukose über Glykolyse und Glutamin über den Krebs (TCA) -Zyklus. Glukose war ein bedeutender Fokus, da sie von vielen Tumoren eifrig aufgenommen wird, was durch die Verwendung von Glukose als Tracer in Positronen-Emissions-Tomographie (PET) -Scans belegt wird. Dennoch verstehen die Forscher die Rolle beider Signalwege bei der Krebspathogenese immer noch nicht vollständig.
„Die Idee, dass Glukose Bausteine für die Biosynthese bei Krebs liefert, gibt es schon lange. Obwohl wir verfolgen können, wohin die Glucose-Kohlenstoffmoleküle gehen, verstehen wir die Bedeutung der Umverteilung dieses Kohlenstoffs in verschiedenen Stoffwechselwegen nicht vollständig „, erklärt Anastasiou. Neben dem Versuch zu verstehen, was Glukose und der glykolytische Weg bei Krebs bewirken, erforschen die Forscher nun auch, wie sie andere Stoffwechselwege wie den Aminosäurestoffwechsel stören können, um die Krebsentstehung zu verhindern2 oder Ausbreitung3 und neuer Fokus richtet sich auf die Rolle anderer Prozesse wie die Lipid- und Nukleotidbiosynthese.Wenn etwas als Aushängeschild für das Potenzial des Targeting-Stoffwechsels für die Krebstherapie verwendet werden könnte, wäre es vielleicht das Enzym Isocitratdehydrogenase (IDH), das in einem Anteil von Gliomen und Glioblastomen mutiert ist, sinniert Anastasiou. „Die Entdeckung der Rolle von mutiertem IDH war ein Durchbruch, weil es die Idee festigte, dass metabolische Veränderungen nicht nur ein Zuschauer sind, sondern auch die Krebsentwicklung selbst vorantreiben können. Da Krebsstoffwechselprozesse im Körper allgegenwärtig sind, ist es eine große Herausforderung, Marker zu identifizieren, die darauf hindeuten, dass ein Patient wahrscheinlich für Antimetaboliten empfänglich ist „, erklärt er, „aber mit IDH-Mutationen wurde dieses Problem im Voraus gelöst, weil es möglich ist, auf Mutationen des Enzyms zu testen, und automatisch haben wir einen Biomarker, um diese IDH-Targeting-Medikamente anzuwenden. Dies wird jedoch eine große Herausforderung für die Ausrichtung auf andere Stoffwechselprozesse sein – wie koppeln Sie Stoffwechselbehandlungen tatsächlich mit leicht zugänglichen Biomarkern oder Assays?“
Technologien zur Untersuchung des Krebsstoffwechsels
Glücklicherweise ermöglichen neue Technologien die Charakterisierung des Stoffwechsels in beispiellosen Details und könnten nicht-invasive Optionen zum Nachweis metabolischer Biomarker bieten. Am Cancer Research UK Beatson Institute in Glasgow entwickelt David Lewis, PhD, Gruppenleiter des Molecular Imaging Laboratory, fortschrittliche PET-Bildgebungstechniken, um eine Vielzahl von Metaboliten in vivo zu untersuchen. „Wenn man sich den Bereich des Krebsstoffwechsels ansieht, ist es viel mehr als Glukose, es gibt eine echte Chance, die technischen Fähigkeiten, die wir mit der PET-Bildgebung haben, auf andere Arten von Metaboliten anzuwenden.“Eine der aufregendsten Entwicklungen auf Lewis ‚Gebiet im letzten Jahr war das Aufkommen von Ganzkörper-PET-Scannern, die jetzt von der FDA zugelassen wurden und unglaubliche Bilder von dynamischen Stoffwechselprozessen im ganzen Körper erzeugen. „Für die Untersuchung von Verbindungen zwischen dem Tumor und seinem Wirt wird dies von grundlegender Bedeutung sein, da es nicht möglich sein wird, alle Gewebe im Körper zu biopsieren“, erklärt Lewis. „Mit der Ganzkörper-PET-Bildgebung können wir gleichzeitig den Tumor- und Wirtsstoffwechsel im Einklang visualisieren, so dass es ein sehr wichtiger Weg sein könnte, Krebs-Wirt-Therapien zu entdecken und letztendlich ihre Wirksamkeit zu überwachen.“
3D Medical Imaging Scanner kombiniert Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Röntgen-Computertomographie (CT), um speziell markierte Medikamente und Substanzen zu verfolgen, während sie sich im Körper bewegen.
Einer der großen Vorteile, sagt er, ist, dass PET eine zerstörungsfreie Technologie ist: „Wir müssen kein Stück Gewebe nehmen und es zerlegen, wir können es in seiner natürlichen Lage betrachten. Und weil wir uns mit Radioaktivität befassen, einem hochenergetischen Prozess, ist die Technologie sehr empfindlich und reicht bis zu pikomolaren Konzentrationen von Metaboliten. Dies bedeutet, dass wir das System nicht stören, während wir es abbilden. Andere Methoden können eher wie ein Herausforderungsexperiment sein – wo Sie schauen, was der Tumor mit einer metabolischen Substratlast macht – während wir mit PET sehen können, was das Gewebe nativ macht.“
Lewis möchte mit PET ein Verständnis für die metabolische Heterogenität von Tumoren gewinnen und wie sich diese im Laufe der Zeit verändert. „Wir haben einige schöne Modelle, und wir haben uns auf Lungenkrebs konzentriert, weil es eine sehr heterogene Krankheit ist. Zusätzlich zur Verwendung von Fluorodesoxyglucose, das in der diagnostischen PET verwendet wird, haben wir ein anderes Molekül namens 11C-Acetat verwendet, das ein Substrat für mehrere Stoffwechselwege von der mitochondrialen Oxidation bis zur De-Novo-Lipidsynthese ist.“Eine Anwendung dieser Forschung wäre es, metabolisch reiche oder vollgestopfte Regionen von Tumoren zu identifizieren, die helfen können, die Behandlung anzupassen. Dies geschieht in begrenztem Umfang bei der Strahlentherapie, bei der hypoxische Regionen vor der intensitätsmodulierten Strahlentherapie auf Scans gemalt werden. Aber das ist erst der Anfang, sagt Lewis: „Wenn wir verstehen können, was die molekularen Mechanismen in den verschiedenen heterogenen Regionen sind, können wir diese Subregionen abgleichen, um vielleicht eine Strahlentherapieresistenz zu erreichen, oder die Informationen verwenden, um Behandlungen rational zu kombinieren.“
Eine der Herausforderungen, sich von metabolischen Phänotypen leiten zu lassen oder auf den Stoffwechsel ausgerichtete Medikamente zu verwenden, besteht darin, dass wir nicht wissen, wie plastisch diese Prozesse sind. „Es wird unweigerlich eine gewisse Resistenz gegen metabolische Behandlungen geben, wenn sich Tumore im Laufe der Zeit entwickeln, aber weil wir nach Beginn der Behandlung eine serielle nicht-invasive metabolische Bildgebung durchführen können, können wir dies überwachen und die Therapie entsprechend anpassen.“ Letztendlich besteht die Hoffnung darin, eine integrierte diagnostische und therapeutische Pipeline aufzubauen, in der dies gemeinsam erfolgen kann.
Wo weiter für den Krebsstoffwechsel?
Obwohl das Konzept, den Zellstoffwechsel bei Krebs anzusprechen, nicht neu ist, besteht ein neuer Appetit darauf, seine Feinheiten zu verstehen und diese durch mehrere diagnostische Therapiestrategien zu nutzen. Was jetzt nötig ist, sagt Anastasiou, ist, das Problem durch eine andere Linse zu betrachten:
„Es ist klar, wenn man mit Leuten in diesem Bereich spricht, dass die Dinge komplizierter sind, als sie scheinen. Mit dem Aufkommen aufregender neuer Technologien sind wir besser in der Lage, rationale Wege zu finden, um diese Komplexität zu verstehen und zu nutzen. Für mich ist die größte Frage, wie der Stoffwechsel des Tumors und der Stoffwechsel des Wirts miteinander interagieren; Was ist Ursache und Wirkung, und was sind die Signale, die diese Kommunikation ermöglichen? Meine Hoffnung ist, dass wir, wenn wir uns in dieses Phänomen einmischen, Menschen von ihren Tumoren heilen können, aber selbst wenn wir es nicht können, glaube ich, dass wir Wege finden werden, ihre Lebensqualität zu verbessern.“
1. Warburg, O., et al. über den Stoffwechsel der Tumoren. Biochem Z. 1924; 152: 319-344
2. Maddocks, ODK, et al. Serinmangel induziert Stress und p53-abhängigen metabolischen Umbau in Krebszellen. Natur 2013; 493: 542-546
3. In: Knott, SRV, et al. Die Bioverfügbarkeit von Asparagin regelt die Metastasierung in einem Modell von Brustkrebs. Natur 2018; 554: 378-381
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