Was ist Zellmigration und welche physiologische Relevanz hat sie?
Zellmigration ist die gerichtete Bewegung einer einzelnen Zelle oder einer Gruppe von Zellen als Reaktion auf chemische und/oder mechanische Signale. Es ist ein grundlegender zellulärer Prozess, der während des gesamten Lebens abläuft, während der Embryonalentwicklung beginnt und bis zum Tod andauert, und manchmal zu pathogenen Zuständen bei Krankheiten beitragen kann.
In einem sich entwickelnden Embryo ist die Zellmigration der treibende Faktor für verschiedene morphogenetische Ereignisse. Zum Beispiel wandern während der Gastrulation in sehr frühen Embryonen Gruppen von Zellen als Blätter, um die drei Keimschichten zu bilden. Anschließend wandern Zellen aus den Keimschichten zu verschiedenen Zielorten, wo sie sich auf unterschiedliche Zellpopulationen spezialisieren, aus denen verschiedene Gewebe oder Organe im Embryo bestehen.In adulten Organismen findet die Zellmigration während lebenswichtiger zellulärer Prozesse wie der Geweberegeneration und -reparatur statt, wobei alte oder beschädigte Zellen durch die Migration neu gebildeter Zellen aus den darunter liegenden Gewebeschichten ersetzt werden. Solche Ereignisse sind wichtig, um die Gewebeintegrität und Homöostase aufrechtzuerhalten. Die Zellmigration spielt auch eine Rolle bei der Vermittlung von Immunantworten bei Infektionen, bei denen Phagozytenzellen wie Neutrophile, die im Blutkreislauf zirkulieren, in das infizierte Gewebe wandern und die eindringenden Krankheitserreger zerstören.Während einerseits die Zellmigration für die Aufrechterhaltung der Gewebegesundheit und Homöostase von entscheidender Bedeutung ist, sind andererseits unerwünschte Migrationsereignisse ursächliche Faktoren für eine Reihe von pathologischen Zuständen wie entzündliche Erkrankungen, Krebs und so weiter. Daher muss die Migration von Zellen ein streng kontrollierter Prozess sein – sowohl zeitlich als auch räumlich -, um einen homöostatischen Zustand in einem Organismus aufrechtzuerhalten .
Zellmigration als zyklischer Prozess
Die Migration einer einzelnen Zelle oder einer Gruppe von Zellen wird als zyklischer Prozess angesehen, der die Polarisation von Zellen als Reaktion auf Migrationssignale, die Ausdehnung von filopodialen oder lamellipodialen Vorsprüngen, die Bildung von Adhäsionen zwischen der Zelle und der darunter liegenden Matrix und das Schieben der Zellen über die Adhäsionen infolge von Zugkräften, die durch die Adhäsionen erzeugt werden, beinhaltet.Polarisation von migrierenden Zellen: Der erste Schritt bei der gerichteten Migration ist die Polarisation von Zellen, bei der sich die Vorder- und Rückseite der Zelle in Struktur und molekularer Zusammensetzung unterscheiden. Die Rho-Familie von GTPasen, hauptsächlich Rac, Cdc42 und Rho, sind einer der Schlüsselregulatoren der Zellpolarisation, wobei jeder von ihnen eine lokalisierte Aktivität in Zellen zeigt . Während Rac und Cdc42 lokalisierte Aktivität an der Vorderkante zeigen, sammelt sich aktives Rho an den Seiten und an der Rückseite der Zelle an. Cdc42 reguliert auch die MTOC vor dem Kern zu lokalisieren, näher an der Vorderkante. Dies wird durch den Cdc42-Effektor PAR6 vermittelt, der zusammen mit PAR3 und aPKC den „PAR“ -Komplex bildet; aPKC bindet an Tubulin-Untereinheiten an den sich neu bildenden Mikrotubuli und verankert sie an der Vorderkante. Die Anordnung der Mikrotubuli zur Vorderkante hin erleichtert die Abgabe von Fracht (Membran und Proteine), die zur Bildung von Zellvorsprüngen verwendet werden .Verlängerung der Vorsprünge: Eine polarisierte Zelle beginnt, an ihrer Vorderkante aktinbasierte Vorsprünge wie Lamellipodien oder Filopodien hervorzubringen. Lamellipodien werden als verzweigte, dendritische Netzwerke von Aktinfilamenten gebildet und können daher eine breitere Strecke der Membran entlang drücken. Filopodien hingegen werden als parallele Bündel von Aktinfilamenten gebildet und spielen hauptsächlich eine Rolle bei der Erfassung der physikalischen Eigenschaften der extrazellulären Umgebung. Die molekularen Mechanismen, die die Bildung dieser Vorsprünge antreiben, sind unterschiedlich; Lamellipodien werden durch die Arp2 / 3-Komplexproteine gebildet, die an die Seiten bereits vorhandener Filamente binden und den Zusammenbau neuerer Filamente initiieren, die sich vom Elternfilament abzweigen. Die Aktivität des Arp2 / 3-Komplexes wird durch die Wasp / Wave-Familie von Proteinen reguliert, die wiederum durch die Rho-GTPasen reguliert werden. Die filopodiale Montage erfolgt durch einen Tretmühlenmechanismus, bei dem Aktinmonomere an einem (stacheligen) Ende hinzugefügt und am anderen (spitzen) Ende im stationären Zustand zerlegt werden. Eine Reihe von Aktin-bindenden Proteinen wie Ena / Vasp, Fascin, ADF / Cofilin und Capping-Proteine regulieren die Geschwindigkeit der filopodialen Aktin-Assemblierung .
Bildung von Adhäsionen: Die Ausdehnung der Vorsprünge geht mit dem Aufbau molekularer Strukturen einher, die als fokale Adhäsionen bezeichnet werden und das Aktinzytoskelett mit der extrazellulären Matrix (ECM) verbinden. Dies wird häufig durch Wechselwirkungen zwischen Komponenten des ECM (Liganden) und Rezeptoren (hauptsächlich Integrine) auf Zelloberflächen initiiert, die dann unterschiedliche intrazelluläre Signalwege einschalten und die sequentielle Rekrutierung mehrerer Gerüst-, Signal- und Regulationsproteine an Stellen fokaler Adhäsionen bewirken.
Fokale Adhäsionen erfüllen zwei wichtige Funktionen an der Vorderkante: als Zugstellen, gegen die Zellen Zugkräfte erzeugen, um sich vorwärts zu schieben, und als Mechanosensoren, die Informationen über die physikalischen Eigenschaften der Matrix in das Zellinnere übertragen. Durch die Wechselwirkung von Myosinbündeln mit Aktinfilamenten, die an fokalen Adhäsionsstellen verankert sind, und die kontraktile Aktivität zwischen den beiden molekularen Baugruppen werden Zugkräfte erzeugt.
Die Migrationsfähigkeit von Zellen hängt von der Stärke fokaler Adhäsionen ab, die von Faktoren wie der Ligandendichte, der Rezeptordichte und der Affinität zwischen dem Liganden und dem Rezeptor beeinflusst wird. Zum Beispiel haben schnell wandernde Zellen sehr wenige Integrin-Cluster und daher bilden diese Zellen sehr wenige, submikroskopische Adhäsionen. Zellen mit gleichmäßig verteilten Integrin-Clustern bilden kleinere Adhäsionen, sogenannte fokale Komplexe, die die Vorsprünge stabilisieren, aber auch leicht dissoziieren können, was zu einer effizienten Migration führt. Andererseits sind Zellen mit reifen fokalen Adhäsionen stark adhärent und daher nicht wandernd oder bewegen sich langsam .
Demontage von Adhäsionen: Die Demontage der Adhäsion erfolgt sowohl an der Vorderkante als auch an der Rückseite einer migrierenden Zelle. An der Vorderkante zerlegen sich normalerweise ältere Adhäsionen an der Basis des Vorsprungs; Einige von ihnen wachsen jedoch nicht zu reiferen molekularen Anordnungen heran. Der Abbau von Adhäsionen an der Vorderseite wird durch Kinasen wie =FAK und Src sowie durch Phosphatasen reguliert . Mehrere Studien in diesem Bereich haben zu einem Modell für den Src / FAK-vermittelten Signalweg geführt, in dem aktive Formen dieser Kinasen zur Aktivierung von Rac und Erk führen. Die endgültige Antwort ist der Umsatz von Adhäsionen als Reaktion auf Aktivierungssignale. Der Adhäsionsumsatz am Heck ist essentiell für das Zurückziehen des Schwanzes und das Vorwölben von Zellen und wird hauptsächlich durch die Myosin-II-abhängige Aktinfilamentkontraktilität reguliert . Darüber hinaus ist bekannt, dass intrazelluläre Calciumspiegel eine Schlüsselrolle bei der Regulierung dieses subzellulären Ereignisses spielen .
