Die Beobachtung, dass atherosklerotische Plaques in der Nähe von arteriellen Bifurkationen und Biegungen auftreten, hat zu der weithin akzeptierten Vorstellung geführt, dass hämodynamische Kräfte eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der Atherosklerose spielen.1 Da diese Kräfte in erster Linie durch die Gefäßgeometrie bestimmt werden, wurde vorgeschlagen, dass bestimmte Personen aufgrund ihrer besonderen Gefäßgeometrie ein höheres Risiko haben, an Atherosklerose zu erkranken.2 Eine frühe Studie zeigte einen geringen Unterschied zwischen Astdurchmessern und Winkeln, die aus planaren Angiogrammen normaler und erkrankter Halsschlagadern gemessen wurden;3 Nachfolgende Studien einer Vielzahl von Verzweigungsgefäßen, einschließlich der Carotis-Bifurkation, haben diese geometrische Risikohypothese jedoch qualifiziert gestützt.4-9

Zentral für den Begriff des geometrischen Risikos für Atherosklerose ist die Annahme, dass die Gefäßgeometrie in der Bevölkerung ausreichend stark variiert. Eine kürzlich durchgeführte Analyse von Angiogrammen von fast 3000 Patienten in der European Carotis Surgical Trial (ECST) zeigte überzeugend, dass es große interindividuelle Variationen in den Durchmesser- und Flächenverhältnissen der Carotis-Bifurkation gab.10 Trotz des Versuchs, die sekundären Auswirkungen der Erkrankung auf die Geometrie durch Ausschluss von Gefäßen mit ≥30% Stenose zu minimieren, räumten die Autoren ein, dass frühe atheromatöse Veränderungen, die in herkömmlichen Angiogrammen nicht nachweisbar waren, zu einer Überschätzung der anatomischen Variation geführt haben könnten. Dass dies der Fall gewesen sein könnte, wird durch routinemäßige klinische Erfahrungen nahegelegt, dass erweiterte und gewundene Halsschlagadern häufiger bei älteren als bei jungen Probanden auftreten. Um die Beziehung zwischen vaskulärer Hämodynamik und Atherosklerose aufzuklären, wollten wir daher die Hypothese quantitativ testen, dass die Karotisgabelungen junger Erwachsener tatsächlich eine geringere interindividuelle Variabilität aufweisen als die älterer Probanden.

Methoden

Die junge Gruppe bestand aus 25 angeblich gesunden Freiwilligen (24± 4 Jahre; Bereich 19 bis 38 Jahre; 14 M:11 F). Eine Kontrollgruppe von 25 älteren Probanden (63 ± 10 Jahre; Bereich 42 bis 75 Jahre; 12 M:13 F) wurde aus asymptomatischen Patienten rekrutiert, die am Stroke Prevention and Atherosclerosis Research Center (London) beobachtet wurden. Die Einschlusskriterien waren ≤30% bilaterale Stenose basierend auf vorheriger Duplex-Ultraschalluntersuchung und keine Kontraindikationen für die MRT. Die Ethikkommission unserer Universität genehmigte das Versuchsprotokoll, und alle Probanden gaben ihre Einverständniserklärung ab.

Die demografischen Basismerkmale der älteren Gruppe waren wie folgt: 14 (56%) waren hypertensiv, 4 (16%) hatten Diabetes mellitus, 1 (4%) war ein aktueller Raucher, 5 (20%) waren Ex-Raucher, BMI betrug 27,6 ± 2,8 kg / m2, Gesamtcholesterin betrug 5,44 ± 1,17 mmol / l, Triglyceride waren 1,97 ± 1,81 mmol / l und die gesamte Plaquefläche11 betrug 0,881 ± 0,611 cm2. Für die junge Gruppe wurden keine demografischen Daten erhoben.

Bildgebung und Lumenrekonstruktion

Die MRT wurde an einem 1,5-T-Signa-Scanner (GE Medical Systems) unter Verwendung bilateraler Phased-Array-Spulen durchgeführt. Nach der Lokalisierung wurden beide Carotis-Bifurkationen gleichzeitig mit einem peripher gesteuerten MRT-Protokoll mit schwarzem Blut abgebildet, das im Durchschnitt 28 × 2 mm dicke, transversale, zusammenhängende Scheiben mit einer nominalen In-Plane-Auflösung von 0,313 mm aufnahm. Scan parameter enthalten 2D schnelle-spin echo, 8-cm-dicke überlegene und minderwertige sättigung bands, 160 × 160 mm2 field-of-view, 512 × 384 erwerb matrix, 2R-R wiederholung zeit, 15 ms echo zeit, und 4 echo zug länge. Die Gesamterfassungszeit, einschließlich des anfänglichen Lokalisierungsscans, betrug typischerweise 15 Minuten pro Subjekt.Lumengrenzen für die linken und rechten gemeinsamen, inneren und äußeren Halsschlagadern (CCA, ICA und ECA) wurden aus jedem der schwarzen Blutbilder unter Verwendung einer halbautomatischen Technik extrahiert.12 Distale Äste der ECA wurden wegen ihrer geringen Größe ausgeschlossen. Der resultierende Stapel von Konturen wurde automatisch in ein binäres Bildvolumen umgewandelt, innerhalb dessen eine diskrete dynamische 3D-Kontur13 aufgeblasen wurde, um die 3D-Lumengeometrie zu definieren. Zusätzliche Details zur Bildgebung und digitalen Rekonstruktion der Carotis-Bifurkation werden an anderer Stelle bereitgestellt.14

Geometrische Charakterisierung

Nach der digitalen Rekonstruktion wurde jede 3D-Lumengeometrie einer neuartigen, vollautomatischen geometrischen Charakterisierung unterzogen. In früheren Studien, Gefäßabmessungen und -verhältnisse wurden an einer Vielzahl von Orten gemessen, typischerweise definiert in Bezug auf einen nominalen Abstand von einem vom Benutzer identifizierten Wahrzeichen wie dem Gabelungspunkt und variieren häufig in der Definition von Studie zu Studie. In der vorliegenden Studie haben wir versucht, Messungen auf der Grundlage strengerer und objektiverer Kriterien durchzuführen, um die Verzerrung des Bedieners zu minimieren und die Standardisierung geometrischer Definitionen für zukünftige Studien zu fördern.

Wie in Abbildung 1A dargestellt, wurden zuerst Mittellinien vom CCA zu jedem der ICA- und ECA-Zweige generiert. Gemäß ihrer Definition beherbergt jede Mittellinie die Zentren von Kugeln mit maximalem Radius, die in das Gefäß eingeschrieben sind. (In der Praxis nähert sich der Durchmesser einer maximal eingeschriebenen Kugel dem minimalen Durchmesser des Gefäßes an.) Diese Mittellinienbahnen und ihre zugehörigen Kugelradien wurden dann verwendet, um den Ursprung und die Nennebene der Gabelung zu identifizieren und das Gefäß in seine 3 konstituierenden Zweige aufzuteilen.15 erfolgte dann eine geometrische Charakterisierung in Bezug auf dieses gefäßspezifische Koordinatensystem.

Um objektive geometrische Parameter für Gabelungen mit unterschiedlichen Formen und Größen zu definieren, haben wir zunächst eine Abstandsmetrik entlang der Mittellinien basierend auf den maximal eingeschriebenen Kugeln definiert. Wie in Abbildung 1B dargestellt, wurde ausgehend von jedem Mittellinienursprung (d. h. CCA0, ICA0 und ECA0) und Wegbewegen von der Gabelung der Mittelpunkt der maximal eingeschriebenen Kugel, die an den jeweiligen Punkt tangential ist, identifiziert (d. h. CCA1, ICA1 und ECA1). Durch Wiederholen dieses Vorgangs wurde eine Reihe von Punkten im Abstand von 1 Kugelradius erzeugt, wodurch ein robustes und objektives Analogon zur üblichen Praxis der Identifizierung von Gefäßstandorten basierend auf einer ganzzahligen Anzahl von Nenngefäßdurchmessern oder -radien bereitgestellt wurde.

Um die gegenseitigen Winkel der von der Gabelung kommenden Zweige zu berechnen, wurden zunächst die Verzweigungsorientierungen als die Vektoren definiert, die sich von den Verzweigungsursprüngen (CCA0, ICA0 und ECA0) bis zu einem Punkt 1 Kugelradius distal (CCA1, ICA1 bzw. ECA1) erstrecken. Wie in Abbildung 1C dargestellt, wurde der Bifurkationswinkel dann einfach als der Winkel zwischen den Projektionen der ICA- und ECA-Vektoren auf die Bifurkationsebene definiert. In ähnlicher Weise wurde der ICA-Winkel als der Winkel zwischen den Projektionen von CCA- und ICA-Vektoren auf die Bifurkationsebene definiert, während die ICA-Planarität als der Winkel zwischen den Komponenten außerhalb der Ebene der CCA- und ICA-Vektoren definiert wurde (Abbildung 1D).

Die Tortuosität des Gefäßes wurde als L / D−1 berechnet, wobei, wie für die ICA in Abbildung 1A dargestellt, L die Länge der Mittellinie vom Ursprung bis zum Ende des Zweigs und D der euklidische Abstand zwischen diesen 2 Punkten ist. Tortuosität kann daher als die fraktionierte Zunahme der Länge des gewundenen Gefäßes relativ zu einem vollkommen geraden Pfad angesehen werden. Somit entspricht eine Tortuosität von 0,0 einem vollkommen geraden Gefäß, während eine Tortuosität von beispielsweise 0,2 ein Gefäß identifiziert, das 20% länger ist als der kürzeste Abstand zwischen 2 Punkten.

Um den Vergleich mit den Durchmesser- und Flächenverhältnisdaten von Schulz und Rothwell zu erleichtern,wurden 10 Querschnittsflächen und Durchmesser so weit wie möglich von der Gabelung entfernt identifiziert. Aufgrund der reduzierten axialen Abdeckung durch unser spezielles MRT-Protokoll war es nicht immer möglich, diese an Orten zu messen, die mit dieser Studie übereinstimmen, nämlich dort, wo die Gefäßwände parallel sind. Stattdessen haben wir einfach konsistente Abstände definiert, in Bezug auf unsere kugelradiusbasierte Entfernungsmetrik, in der die Querschnittsflächen berechnet wurden. Wie in Abbildung 1B dargestellt, wurden diese an den Punkten CCA3, ICA5 und ECA1 platziert. (Diese Orte wurden so gewählt, dass sie mit denen von Goubergrits et al.16,17 in ihren Studien der Carotis-Bifurkation.) Querschnittsflächen wurden durch den Schnittpunkt jeder Verzweigungsfläche mit Ebenen normal zu Mittellinien an diesen jeweiligen Punkten definiert. Das Bifurkationsflächenverhältnis wurde als Summe der ICA- und ECA-Bereiche dividiert durch die CCA-Fläche berechnet. ICA / CCA-, ECA / CCA- und ECA / ICA-Durchmesserverhältnisse wurden als Quadratwurzel der jeweiligen Flächenverhältnisse berechnet, was der Annahme entspricht, dass die (typischerweise nicht kreisförmigen) Gefäßquerschnitte Kreise mit äquivalenter Fläche waren.

Der kombinierte Effekt von Scan-zu-Scan- und Bedienervariabilität auf die Präzision der digitalen Lumenrekonstruktionen wurde zuvor durch wiederholte Bildgebung und Analyse von 3 älteren Probanden bewertet, die jeweils 3-mal in wöchentlichen Intervallen abgebildet wurden.18 Die Reproduzierbarkeit der geometrischen Parameter wurde hier in ähnlicher Weise anhand der digitalen Rekonstruktionen aus dieser Studie beurteilt.

Statistische Analyse

Für jeden geometrischen Parameter wurden Gruppen durch 2-Wege-verschachtelte ANOVA verglichen. Zwei Faktoren wurden als potenzielle Quellen für interindividuelle Variation in den Daten identifiziert, nämlich Altersgruppe (jung versus älter) und Geschlecht, und so wurde die Interaktion zwischen diesen einbezogen. Die Verschachtelung wurde eingeführt, um der Tatsache Rechnung zu tragen, dass jedes Subjekt 2 Schiffe zu den Daten beitrug. Da einige der abhängigen geometrischen Variablen (Bifurkationswinkel, CCA-Tortuosität und ICA-Tortuosität) unterschiedliche SDs zwischen Altersgruppen aufwiesen (ratio >4), wurde eine inverse Transformation angewendet, um ihre ungleichen Varianzen vor der Analyse zu korrigieren. Ein systematischer Vergleich der Varianzen der 2 Altersgruppen wurde mittels F-Tests durchgeführt, für die Gefäße unabhängig vom Geschlecht in die gleiche Altersgruppe gepoolt wurden. Innerhalb der älteren Gruppe wurde die Auswirkung der demografischen Basisdaten auf jeden geometrischen Parameter in ähnlicher Weise mit verschachtelter ANOVA getestet. Alle statistischen Analysen wurden mit der Open-Source-R-Sprache und -Umgebung für statistisches Rechnen (Version 1.9) durchgeführt. Die Signifikanz wurde auf einem Niveau von P = 0,05 / 9 = 0,0056 angenommen, was den üblichen Wert widerspiegelt, der nach dem Bonferroni-Verfahren um die Anzahl der getesteten geometrischen Parameter korrigiert wurde.

Ergebnisse

Der vollständige Satz rekonstruierter Karotisbifurkationslumengeometrien für die jungen und älteren Gruppen ist in den Abbildungen 2 bzw. 3 dargestellt. Die junge Carotis-Bifurkation zeigt deutlich weniger geometrische Variation im Vergleich zu den älteren Probanden, und dies wird durch die deskriptiven Statistiken für die geometrischen Parameter bestätigt, die in Tabelle 1 zusammengefasst sind. Insbesondere zeigten F-Tests, dass die interindividuellen Variationen in den jungen Carotis-Bifurkationsgeometrien signifikant geringer waren als in der älteren Gruppe. ANOVA ergab, dass die Altersgruppe (dh jung gegen älter) einen signifikanten Einfluss auf den Bifurkationswinkel, den ICA-Winkel und die CCA-Tortuosität hatte. Innerhalb der älteren Gruppe gab es keine signifikanten Auswirkungen der Baseline-Demographie auf die geometrischen Parameter unter Verwendung des konservativen Bonferroni-korrigierten P-Wertes von 0,0056; Es gab jedoch einen nahezu signifikanten Effekt der gesamten Plaque-Fläche auf das ICA: CCA-Durchmesserverhältnis (P = 0,0095) und das damit verbundene Bifurkationsflächenverhältnis (P = 0,0058).

Schließlich waren, wie in Tabelle 2 zusammengefasst, geometrische Parameter hoch reproduzierbar, wobei SDs deutlich unter den jeweiligen interindividuelle Variationen beobachtet für die ältere Gruppe und in der Nähe oder unter denen der jungen Gruppe.

Diskussion

Unsere Studie bestätigt, dass es tatsächlich große geometrische Variationen in den Karotisbifurkationsgeometrien älterer Probanden mit geringer oder keiner Karotiserkrankung gibt; jüngere Gefäße weisen jedoch eine signifikant geringere geometrische Variabilität auf. Dies unterstützt quantitativ anekdotische Hinweise auf die relative Homogenität der Gefäßgeometrie bei jungen und älteren Probanden. Es deutet auch darauf hin, dass Daten aus der ECST-Studie tatsächlich durch die sekundären Auswirkungen von Atherosklerose verwechselt wurden. Der jüngste Befund eines Zusammenhangs zwischen Intimaverdickung und ICA-Ursprungswinkel9 könnte auch durch die Auswirkungen von Atherosklerose verwechselt worden sein, da unsere Begleitstudie zur Anthropometrie der Carotis-Bifurkation zeigte, dass die Orientierung der Carotis-Bifurkation relativ zur Sagittalebene des Körpers (eine Größe, die mit dem ICA-Ursprungswinkel zusammenhängt) signifikant weniger variabel war innerhalb der jungen versus älteren Gruppe.19

Mögliche Mängel

Trotz der Tatsache, dass starke signifikante Unterschiede zwischen den 2 Gruppen beobachtet wurden, war unsere Stichprobengröße fast 2 Größenordnungen kleiner als die, die zur Charakterisierung der geometrischen Variabilität in der ECST-Studie verwendet wurde. Nichtsdestotrotz ergaben F-Tests keinen signifikanten Unterschied zwischen unserem SDB und denen aus der ECST-Studie, mit Ausnahme des Flächenverhältnisses (P<0.0001). Ungepaarte t-Tests zeigten, dass unsere mittleren Durchmesser- und Flächenverhältnisse signifikant höher waren (P<0.0001); dies kann jedoch auf die relativ begrenzte axiale Abdeckung unseres MRT-Protokolls mit schwarzem Blut zurückzuführen sein. Um dies zu demonstrieren, berechneten wir Durchmesser- und Flächenverhältnisse aus einer detaillierten Untersuchung der Carotis-Bifurkationsdurchmesser20 und stellten fest, dass die Verhältnisse, die von proximalen Stellen abgeleitet wurden, die ungefähr unseren entsprachen, ähnlich höher waren als die von distalen Stellen, die denen der ECST-Studie ähnlicher waren: 0,78 versus 0,71 (ICA / CCA); 0,75 versus 0,53 (ECA / CCA); 0,97 versus 0,75 (ECA / ICA); und 1,17 versus 0,77).

Dieser Effekt der Wahl des Messortes kann auch im breiteren Vergleich unserer Daten mit denen der ECST-Studie und postmortalen Messungen von Goubergrits et al.16,17 dargestellt in Abbildung 4: Unsere Messungen wurden bewusst an Orten durchgeführt, die mit denen in den letzteren Studien vergleichbar sind, und es ist ersichtlich, dass ihre Durchmesser- und Flächenverhältnisse mit denen unserer älteren Gruppe vergleichbar sind. F-Tests zeigten ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen den interindividuellen Variationen innerhalb dieser 2 Gruppen, während ungepaarte t-Tests signifikante Unterschiede nur zwischen den Mitteln des ECA: ICA-Durchmesserverhältnisses (P = 0,0015) zeigten. Daher kommen wir zu dem Schluss, dass unsere Daten, obwohl sie aus einer relativ kleinen Stichprobe stammen, repräsentativ für eine breitere Bevölkerung sind. Auf der anderen Seite stellen wir fest, dass solch kleine Stichprobengrößen nicht ausreichen würden, um die Beziehungen zwischen der Gefäßgeometrie und der Basisdemografie aufzuklären, was erklärt, warum wir keinen signifikanten Effekt von Sex bestätigen konnten21 und Plaque-Belastung9 auf die Gefäßgeometrie in unserer älteren Gruppe.

Implikationen für die geometrische Risikohypothese

Die unvermeidliche Implikation unserer Ergebnisse ist, dass die interindividuelle Variation in der Geometrie der Karotisbifurkation mit zunehmendem Alter und / oder Krankheit zunimmt. Obwohl es schwierig ist, diese 2 Faktoren zu trennen, stellen wir fest, dass Daten aus der ECST-Studie ähnliche Variationsgrade bei Patienten mit <30% Stenose und Patienten ohne Krankheit zeigten offensichtlich auf Angiographie. Daraus schließen wir, dass die geometrische Variabilität nicht unbedingt mit dem Fortschreiten der Krankheit zunimmt, denn sonst würden wir erwarten, dass diese Gruppen unterschiedliche Niveaus der interindividuellen Variation aufweisen. Veränderungen der Carotis-Bifurkationsgeometrie spiegeln daher eher den Einfluss einer frühen, angiographisch stillen Erkrankung oder einfach des vaskulären Alterungsprozesses wider. Unsere Daten unterscheiden nicht zwischen diesen Möglichkeiten, obwohl der nahezu signifikante Effekt der gesamten Plaquefläche auf die Verhältnisse von ICA: CCA-Durchmesser und Bifurkationsfläche darauf hindeutet, dass ersteres der Fall sein könnte. Darüber hinaus stellen wir fest, dass die einzige Längsschnittstudie zum geometrischen Atheroskleroserisiko ergab, dass für die Oberschenkelarterie Veränderungen der Gefäßwindung der (angiographisch definierten) Atherosklerose vorausgingen.22 Zumindest legen diese Beobachtungen nahe, dass die Geometrie der Carotis-Bifurkation in der Jugend nicht unbedingt ihren zukünftigen Zustand vorwegnimmt.Alternativ ist es möglich, dass die bescheidenen interindividuellen Unterschiede in den Karotisbifurkationsgeometrien junger Erwachsener immer noch zu einem geometrischen Risiko für Atherosklerose führen. Dies liegt daran, dass bei allen geometrischen Schwerpunkten die durch die Geometrie induzierten lokalen hämodynamischen Kräfte die mechanistische Verbindung darstellen, die der geometrischen Risikohypothese zugrunde liegt. Die Empfindlichkeit lokaler hämodynamischer Kräfte gegenüber der Geometrie wird in qualitativer Hinsicht gut geschätzt, quantitativ jedoch nicht ausreichend verstanden, um zu wissen, was „große“ oder „bescheidene“ interindividuelle Variationen der Geometrie in Bezug auf interindividuelle Variationen der für Atherosklerose relevanten hämodynamischen Parameter bedeuten. (Dies wird sich angesichts der jüngsten Entwicklungen auf dem Gebiet der Computational Fluid Dynamics ändern.23) Dennoch zeigen unsere Reproduzierbarkeitsdaten, dass die inhärente Variabilität in der nichtinvasiven Charakterisierung der Carotis-Bifurkationsgeometrie durch MRT ungefähr in der gleichen Größenordnung liegt wie die interindividuelle Variabilität in der jungen Gruppe. Obwohl dies bestätigt, dass die in der vorliegenden Studie beobachteten interindividuellen Variationen — und insbesondere die signifikanten Unterschiede zwischen den interindividuellen Variationen innerhalb der 2 Gruppen – real sind und nicht nur die inhärente Messvariabilität widerspiegeln, deutet dies auf eine untere Grenze hin, &30 Jahre alt, auf das Alter, in dem das Risiko praktisch erkannt werden konnte.

Zusammenfassung

Unsere Ergebnisse zeigen deutlich, dass interindividuelle Variationen in der Geometrie der Carotis-Bifurkation mit zunehmendem Alter oder frühem Fortschreiten der atherosklerotischen Erkrankung signifikant zunehmen. Sie beweisen oder widerlegen jedoch nicht die Idee, dass die Geometrie eines Individuums die Entwicklung und das Fortschreiten der Atherosklerose vorhersagen kann. Vielmehr weisen sie auf eine komplexere Wechselbeziehung zwischen Gefäßgeometrie, lokaler Hämodynamik, Gefäßalterung und Atherosklerose hin, deren Aufklärung mit ziemlicher Sicherheit prospektive Studien erfordern wird.

Wir haben hier gezeigt, wie die Kombination von nichtinvasiver Bildgebung und 3D-Bildverarbeitung verwendet werden kann, um die Gefäßgeometrie objektiv und reproduzierbar zu charakterisieren; Mit dem zunehmenden Einsatz der MR-Angiographie sollten solche prospektiven Studien möglich sein, insbesondere in der Altersgruppe der 30- bis 60-Jährigen, wenn sich geometrische Variationen zu entwickeln scheinen. In diesem Sinne haben wir unsere geometrischen Charakterisierungswerkzeuge in den öffentlichen Bereich gesetzt24 mit der Hoffnung, die Standardisierung geometrischer Definitionen zu fördern, ein Schritt, von dem wir glauben, dass er für zukünftige groß angelegte Studien und Metaanalysen zur Identifizierung lokaler Faktoren, die eine erfolgreiche Gefäßalterung vorhersagen, von entscheidender Bedeutung sein wird.

Fußnoten