Die ersten Richtlinien zur Bewertung des krebserzeugenden Risikos der EPA , die 1986 veröffentlicht wurden, waren das Produkt von fast zwei Jahrzehnten Erfahrung und wissenschaftlicher Konsensbildung. EPA hat seitdem beträchtliche Erfahrung in der Anwendung von Ansätzen zur Bewertung des Krebsrisikos gesammelt. Gleichzeitig hat sich die Wissenschaft der Risikobewertung und der toxikologischen Tests weiterentwickelt, und die EPA musste sich mit Situationen befassen, die in den Richtlinien von 1986 nicht ausdrücklich erörtert wurden, z. B. die Risikobewertung von Kindern. Die Aktualisierung der EPA-Leitlinien für die Bewertung des krebserzeugenden Risikos im Jahr 2005 konsolidierte die Erfahrungen der Agentur, indem sie umfassendere und transparentere Leitlinien zu Themen bereitstellte, die in den ursprünglichen Leitlinien nicht vollständig entwickelt waren, und Flexibilität bot, um den erwarteten Fortschritten in der Wissenschaft Rechnung zu tragen.In der Zeit zwischen 1996 und 2005 wandte die EPA die Grundsätze und Verfahren des Entwurfs überarbeiteter Leitlinien von Fall zu Fall für neue Gefahrenidentifikationen und Dosis-Wirkungs-Bewertungen an, wobei Zwischenentwürfe von Leitlinien verwendet wurden, die eher die Entwicklung der Risikobewertungsmethoden als eine dramatische Verschiebung der Methodik darstellten. Seit 2005 wendet die EPA die neuen Richtlinien von 2005 an, die die gesammelten Erfahrungen und Fortschritte der EPA in Bezug auf die Krebsbewertung widerspiegeln. Andererseits sind Bewertungen für viele Stoffe, die nach den Leitlinien von 1986 erstellt wurden, weiterhin gültig. Daher spiegeln die Dosis-Wirkungs-Bewertungen von Karzinogenen eine Mischung aus der Anwendung der Leitlinien von 1986 und den neueren Leitlinien wider.
Gefahrenidentifikation für krebserzeugende Wirkungen. Die Richtlinien der EPA erkennen drei große Kategorien von Daten an: (1) Humandaten (hauptsächlich epidemiologisch); (2) Ergebnisse von Langzeit-Bioassays an Versuchstieren; und (3) unterstützende Daten, einschließlich einer Vielzahl von Kurzzeittests auf Genotoxizität und andere relevante Eigenschaften, pharmakokinetische und metabolische Studien sowie Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Bei der Gefahrenidentifizierung von Karzinogenen gemäß den Richtlinien werden Humandaten, Tierdaten und unterstützende Beweise kombiniert, um das Gewicht der Beweise (Weight-of-Evidence, WOE) in Bezug auf das Potenzial des Wirkstoffs als Humankarzinogen zu charakterisieren. Die aktuellen Richtlinien, die 2005 fertiggestellt wurden, empfehlen, WEHE durch narrative Aussagen und nicht nur durch hierarchische Kategorien auszudrücken und sie getrennt für den oralen und inhalativen Weg auszudrücken. Die in den Leitlinien von 2005 anerkannten allgemeinen Kategorien sind :
- Krebserzeugend für den Menschen
- Wahrscheinlich krebserzeugend für den Menschen
- Hinweise auf ein krebserzeugendes Potenzial
- Unzureichende Informationen zur Beurteilung des krebserzeugenden Potenzials
- Wahrscheinlich nicht krebserzeugend für den Menschen
Gemäß den Leitlinien von 1986 wurde dieses WEHE in einer von mehreren hierarchischen Kategorien zusammengefasst:
Gruppe A – Krebserzeugend für den Menschen: Wirkstoffe mit ausreichenden Humandaten zum Nachweis der kausale Zusammenhang des Mittels mit menschlichem Krebs (typischerweise epidemiologische Daten).
Gruppe B – Wahrscheinlich krebserregend für den Menschen: Mittel mit ausreichenden Beweisen (d. h. Hinweis auf einen Kausalzusammenhang) aus Tierbio-Assay-Daten, aber entweder begrenzten menschlichen Beweisen (d. h. Hinweis auf einen möglichen Kausalzusammenhang, jedoch nicht ausschließlich alternativer Erklärungen; Gruppe B1) oder mit wenig oder keinen humanen Daten (Gruppe B2).Gruppe C – Möglicherweise krebserregend für den Menschen: Wirkstoffe mit begrenzten tierexperimentellen Nachweisen und wenig oder gar keinen Humandaten.
Gruppe D – Nicht klassifizierbar hinsichtlich der Kanzerogenität beim Menschen: Wirkstoffe ohne ausreichende Daten, um die Kanzerogenität beim Menschen zu belegen oder zu widerlegen.Gruppe E – Nachweis der Nichtkarzinogenität für den Menschen: Wirkstoffe, die in mindestens zwei adäquaten Tierversuchen bei verschiedenen Tierarten oder in adäquaten epidemiologischen und tierexperimentellen Studien keine Hinweise auf eine Karzinogenität zeigen.Tabelle 1 (PDF) (8 Seiten, 42 kb) enthält für jedes HAP, das im Rahmen einer der beiden Richtlinien auf Kanzerogenität bewertet wurde, das von der jüngsten Bewertung angegebene Kategorieetikett (das über die aktuellen oder früheren Richtlinien erfolgen kann). Irgendwann in der Zukunft kann die Tabelle auch Auszüge aus narrativen Leiden enthalten. Diese WOE-Kategorien drücken die relative Sicherheit aus, dass diese Mittel beim Menschen Krebs verursachen können. Die Kategorien beziehen sich insbesondere nicht auf relative Gefahrenstufen oder den Grad des Konservatismus, der bei der Entwicklung einer Dosis-Wirkungs-Bewertung angewendet wird. Beispielsweise kann ein Stoff der Gruppe C (mögliches Humankarzinogen) gemäß den Leitlinien von 1986 mehr Menschen ein höheres Krebsrisiko verleihen als ein anderer Stoff der Gruppe A (bekanntes Humankarzinogen), es besteht jedoch eine größere Sicherheit in Bezug auf das mit letzterem verbundene Risiko. Die WEHE-Klassifikationen der EPA konzentrieren sich auf die Menge und Qualität der Beweise dafür, ob ein Stoff für den Menschen krebserregend ist oder nicht, und nicht auf das Risiko, das ein Stoff darstellen könnte. Dosis-Wirkungs-Bewertung für Karzinogene. Seit der Veröffentlichung der ursprünglichen Krebsrichtlinien der EPA im Jahr 1986 wurden beträchtliche neue Erkenntnisse über die Prozesse der chemischen Karzinogenese und die Bewertung des menschlichen Krebsrisikos entwickelt. Die Leitlinien von 2005 erkennen sowohl lineare als auch nichtlineare Wirkweisen für Karzinogene an. Bei der Beurteilung der Dosis-Wirkungs-Beziehung im Rahmen der Richtlinien werden Krebsdaten im beobachtbaren Bereich unter Verwendung eines gemeinsamen Dosis-Wirkungs-Modells unabhängig von der Wirkungsweise analysiert. Die Methode der Extrapolation auf niedrigere Dosen ab dem Ausgangspunkt kann variieren, je nachdem, ob die verfügbaren Daten auf eine lineare oder nichtlineare Wirkungsweise hinweisen.
Gemäß den Richtlinien ist eine lineare Extrapolation angemessen, wenn die Evidenz die Wirkungsweise einer Genmutation aufgrund einer direkten DNA-Reaktivität oder einer anderen Wirkungsweise unterstützt, von der angenommen wird, dass sie im Niedrigdosisbereich linear ist. Eine lineare Wirkungsweise wird auch der Ansatz sein, wenn die verfügbaren Beweise nicht ausreichen, um ein nichtlineares Extrapolationsverfahren zu unterstützen, selbst wenn keine Beweise für DNA-Reaktivität vorliegen. Nichtlineare Methoden sind anzuwenden, wenn hinreichende Nachweise für eine nichtlineare Wirkungsweise vorliegen.Für lineare Karzinogene basiert der derzeitige Prozess der EPA zur Schätzung des Krebsrisikos auf der Unit Risk Estimate (URE) für die Inhalation und der Carcinogenic Potency Estimation (CPS) für die Einnahme. Die URE stellt das obere lebenslange Krebsrisiko dar, das sich schätzungsweise aus einer kontinuierlichen Exposition gegenüber einem Wirkstoff während einer Lebenszeit bei einer Konzentration von 1 µg / m3 in Luft ergibt. Die Interpretation des URE wäre wie folgt: Wenn der URE = 1,5 x 10-6 µg / m3 ist, wird erwartet, dass sich pro 1.000.000 Menschen nicht mehr als 1,5 überschüssige Tumoren entwickeln, wenn sie den ganzen Tag lang täglich einer Konzentration von 1 µg der Chemikalie pro Kubikmeter Luft ausgesetzt werden. Der CPS ist eine Obergrenze, die normalerweise einer 95% -Konfidenzgrenze für das erhöhte Krebsrisiko einer lebenslangen oralen Exposition gegenüber einem Wirkstoff entspricht. Diese Schätzung, die normalerweise in Einheiten des Anteils (einer betroffenen Population) pro mg / kg / Tag ausgedrückt wird, ist im Allgemeinen für die Verwendung im Niedrigdosisbereich der Dosis-Wirkungs-Beziehung reserviert, dh für Expositionen, die Risiken von weniger als 1 von 100 entsprechen. Die URE und CPS sind plausible Schätzungen des Risikos an der oberen Grenze (d. h. Das tatsächliche Risiko ist wahrscheinlich niedriger, kann aber größer sein). Da URE und CPS jedoch nicht quantifizierbare Annahmen über Wirkungen bei niedrigen Dosen widerspiegeln, sind ihre Obergrenzen keine echten statistischen Konfidenzgrenzen. Die tabellarischen UREs und CPSs wurden von der EPA und der California EPA entwickelt und für die Verwendung durch ein Prioritätssystem ausgewählt.
