Stickstoffmonoxid (NO) -cyclisches 3′-5′ Guanosinmonophosphat (cGMP) -Signal spielt eine entscheidende Rolle für den Tonus der glatten Muskulatur, die Thrombozytenaktivität, die Kontraktilität des Herzens, die Nierenfunktion und den Flüssigkeitshaushalt sowie das Zellwachstum. Studien der 1990er Jahre haben die Endotheldysfunktion als eine der Hauptursachen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen etabliert. Therapeutische Strategien, die KEINER Bioverfügbarkeit zugute kommen, wurden in der klinischen Medizin umfassend angewendet. Grundlegende und klinische Studien zur cGMP-Regulation durch Aktivierung der löslichen Guanylylcyclase (sGC) oder Hemmung der zyklischen Nukleotidphosphodiesterase Typ 5 (PDE5) haben zu wirksamen Therapien bei pulmonaler Hypertonie, erektiler Dysfunktion und in jüngerer Zeit gutartiger Prostatahyperplasie geführt. In diesem Abschnitt wird (1) untersucht, wie endotheliale Dysfunktion und NO-Mangel zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen, (2) wie die cGMP-Regulation zu positiven Auswirkungen auf Störungen des Kreislaufsystems führt und (3) die epigenetische Regulation von NO-sGC-Signalwegkomponenten im Herz-Kreislauf-System. Zusammenfassend revolutionierte die Entdeckung des NO-cGMP-Signalwegs das Verständnis pathophysiologischer Mechanismen bei Herz-Kreislauf- und anderen Erkrankungen. Unter Berücksichtigung des Ausdrucks „von der Bank zum Krankenbett“ folgten die therapeutischen Alternativen, die auf NO-cGMP abzielten, jedoch nicht sofort der ausgeprägten biochemischen und pathophysiologischen Revolution. Einige therapeutische Optionen waren wirksam und wurden für pulmonale Hypertonie und erektile Dysfunktion auf den Markt gebracht, wie inhalatives NO, PDE5-Hemmer und kürzlich sGC-Stimulatoren. Das therapeutische Armamentarium für viele andere Erkrankungen wird in naher Zukunft erwartet. Derzeit gibt es zahlreiche aktive Grundlagen- und klinische Forschungsprogramme in Universitäten und Branchen, die versuchen, neuartige Therapien für viele Krankheiten und medizinische Anwendungen zu entwickeln.