New York, NY –10. Juli 2020 — Atemwegserkrankungen sind weltweit die dritthäufigste Todesursache, und Lungentransplantationen sind immer noch die einzige Heilung für Patienten mit Lungenerkrankungen im Endstadium. Trotz der Fortschritte auf diesem Gebiet bleibt die Lungentransplantation durch die geringe Verfügbarkeit gesunder Spenderorgane begrenzt, und die meisten Spenderlungen können aufgrund schwerer, aber möglicherweise reversibler Verletzungen nicht verwendet werden. Derzeit wird eine Methode, die als Ex-vivo-Lungenperfusion (EVLP) bekannt ist, verwendet, um die Lunge außerhalb des Körpers zu unterstützen und Spenderlungen von marginaler Qualität vor der Transplantation wiederherzustellen. EVLP bietet jedoch nur eine begrenzte Dauer von sechs bis acht Stunden Unterstützung – eine Zeit, die zu kurz ist, um die Mehrheit der schwer geschädigten Spenderlungen wiederherzustellen.Ein multidisziplinäres Team von Columbia Engineering und der Vanderbilt University hat nun gezeigt, dass schwer verletzte Spenderlungen, die für eine Transplantation abgelehnt wurden, außerhalb des Körpers durch ein System wiederhergestellt werden können, das die Kreuzzirkulation von Vollblut zwischen der Spenderlunge und einem tierischen Wirt verwendet. Zum ersten Mal wurde eine schwer verletzte menschliche Lunge, die sich mit dem klinischen Standard-EVLP nicht erholte, während 24 Stunden auf der Cross-Circulation-Plattform des Teams erfolgreich wiederhergestellt. Die Studie wurde heute in Nature Medicine veröffentlicht.Die Forscher unter der Leitung von Gordana Vunjak-Novakovic, Universitätsprofessorin und Professorin der Mikati Foundation für Biomedizinische Technik und medizinische Wissenschaften an der Columbia Engineering, und Matthew Bacchetta, Chirurgischer Direktor des Vanderbilt Lung Institute, führten die Erreichung ihres wichtigen Meilensteins auf das physiologische Milieu und die systemische Regulation zurück, die ihre einzigartige Plattform explantierten menschlichen Lungen bietet. „Es ist die Bereitstellung von intrinsischen biologischen Reparaturmechanismen über lange Zeiträume, die es uns ermöglicht haben, schwer geschädigte Lungen zu erholen, die sonst nicht gerettet werden können“, sagten die Hauptautoren der Studie, Ahmed Hozain (Surgical Research Fellow bei Columbia Engineering) und John O’Neill (Adjunct Associate Research Scientist bei Columbia Engineering).
In den letzten acht Jahren haben die Forscher ihre radikal neue Methode entwickelt, um Patienten, die dringend eine Organtransplantation benötigen, mehr Lungen zur Verfügung zu stellen. Im Jahr 2017 demonstrierten sie die Machbarkeit der Durchblutungsunterstützung ganzer Lungen außerhalb des Körpers. Im Jahr 2019 demonstrierten sie die Wirksamkeit der Kreuzzirkulation durch Regeneration schwer geschädigter Schweinelungen, und im Jahr 2020 verlängerten sie erfolgreich die Dauer der Kreuzzirkulationsunterstützung auf beispiellose vier Tage. Jetzt, in diesem neuen Papier, zeigt das Team, dass explantierte menschliche Lungen, die bereits für die Transplantation abgelehnt wurden, auf ihrer Cross-Circulation-Plattform wiederhergestellt werden können, die erfolgreich die Lungenintegrität aufrechterhielt und zu einer funktionellen Lungenwiederherstellung führte. Während der 24 Stunden der Querzirkulation sah das Team erhebliche Verbesserungen der Zelllebensfähigkeit, der Gewebequalität, der Entzündungsreaktionen und – am wichtigsten – der Atmungsfunktion.
„Wir konnten eine Spenderlunge wiederherstellen, die sich mit dem klinischen Ex-vivo-Lungenperfusionssystem, dem aktuellen Standard der Versorgung, nicht erholt hat. Dies war die bisher strengste Validierung unserer Cross-Circulation-Plattform, die für ihren klinischen Nutzen vielversprechend ist „, sagte Vunjak-Novakovic. Diese spezielle Spenderlunge zeigte anhaltende Schwellungen und Flüssigkeitsansammlungen, die nicht gelöst werden konnten, und sie wurde von mehreren Transplantationszentren für die Transplantation abgelehnt und schließlich für die Forschung angeboten. Als das Team diese Lunge erhielt, hatte es zwei Perioden kalter Ischämie von insgesamt 22,5 Stunden plus fünf Stunden klinischer EVLP-Behandlung erlebt. Bemerkenswerterweise zeigte die Lunge nach 24 Stunden Querzirkulation eine funktionelle Erholung. Vunjak-Novakovic stellte fest, dass die Größe und das Profil ihres multiinstitutionellen Forschungsteams – 25 Forscher mit Fachwissen in Bioingenieurwesen, Chirurgie, Immunologie, Stammzellen und verschiedenen klinischen Disziplinen – die Komplexität dieses translationalen Projekts widerspiegeln. Zachary Kon, Direktor des Lungentransplantationsprogramms, NYU Langone Health, der nicht an der Studie beteiligt war, kommentierte: „Als Lungentransplantationschirurg habe ich gesehen, dass viele Patienten keine Lungentransplantationen erhielten, die sie dringend benötigten. Ich finde diese Arbeit faszinierend und hoffe, dass diese Technologie mehr Spenderlungen zur Verfügung stellen wird.“
Die Forscher betonen, dass mehr Arbeit getan werden muss, bevor die Kreuzzirkulation eine klinische Realität werden kann. Für die klinische Anwendung der Cross-Circulation-Plattform stellen sie sich zwei klinische Szenarien für die Anwendung der Cross-Circulation-Plattform vor, die sie verfolgen wollen. Ein Ansatz besteht darin, die in dieser neuen Studie demonstrierte Methode direkt zu übersetzen, wobei die menschliche Spenderlunge durch „xenogene“ Kreuzzirkulation mit einem medizinischen, pathogenfreien tierischen Wirt gewonnen wird. Zu diesem Zweck müssen die Sicherheit, Machbarkeit, Risikoprofile und Ergebnisse der xenogenen Kreuzzirkulation in einer großen Anzahl von Lungen bewertet werden. Ein weiterer Ansatz besteht darin, dass kritisch kranke Patienten, die bereits auf eine Transplantation mit künstlicher Lungenunterstützung warten, als Querzirkulationswirt dienen könnten, um eine verletzte Spenderlunge wiederherzustellen, die sie zur Transplantation erhalten würden, sobald sich das Organ erholt. Wie in der Arbeit beschrieben, kann die xenogene Cross-Circulation-Plattform auch als Forschungsinstrument zur Untersuchung der Organregeneration, der Transplantationsimmunologie und der Entwicklung neuartiger Therapeutika dienen. Mit Blick auf die Zukunft hoffen die Forscher, die Vorteile ihrer Cross-Circulation-Plattform auf die Wiederherstellung anderer menschlicher Organe, einschließlich Lebern, Herzen, Nieren und Gliedmaßen, auszudehnen.
Über die Studie
Die Studie trägt den Titel „Xenogene Kreuzzirkulation zur extrakorporalen Erholung verletzter menschlicher Lungen.“
Autoren sind: Ahmed E. Hozain,1,2, John D. O’Neill1, Meghan R. Pinezich1, Yuliya Tipograf2, Rachel Donocoff3, Katherine M. Cunningham1, Andrew Tumen4, Kenmond Fung5, Rei Ukita4, Michael Simpson2, Jonathan A. Reimer1,2, Edward C. Ruiz1, Dämmerung Königin6, John W. Stokes4, Nancy L. Cardwell4, Jennifer Talackine4, Jinho Kim7, Hans-Willem Snoeck8,9, Ya-Wen Chen8,10, Alexander Romanov3, Charles C. Marboe11, Adam D. Griesmer9, Brandon A. Guenthart1,12, Matthew Bacchetta1,4,16,17 und Gordana Vunjak-Novakovic1,8
1 Abteilung für Biomedizintechnik, Columbia University
2 Abteilung für Chirurgie, Columbia University Medical Center
3 Institut für Vergleichende Medizin, Columbia University Medical Center
4 Abteilung für Thoraxchirurgie, Vanderbilt University
5 Abteilung für klinische Perfusion, Columbia University Medical Center
6 Vagelos College für Ärzte und Chirurgen, Columbia University Medical Center
7 Abteilung für Biomedizinische Technik, Stevens Institute of Technologie
8 Medizinische Fakultät, Columbia University Medical Center
9 Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie, Columbia University Medical Center
10 Columbia Center for Human Development, Columbia University Medical Center
11 Medizinische Fakultät, University of Southern California
12 Abteilung für Stammzellbiologie und Regenerative Medizin, University of Southern California
13 Abteilung für Pathologie und Zellbiologie, Columbia University Medical Center
14 Translationale Immunologie, Columbia University Medical Center
15 Department of Cardiothoracic Surgery, Stanford University
16 Department of Cardiac Surgery, Vanderbilt University
17 Department of Biomedical Engineering, Vanderbilt University
Die Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health (HL134760, EB27062, HL120046, HL007854), der Blavatnik Foundation und der Mikati Foundation unterstützt.
Die Autoren erklären keine konkurrierenden finanziellen Interessen.
LINKS:
Papier: http://dx.doi.org/10.1038/s41591-020-0971-8
DOI: 10.1038/s41591-020-0971-8
Visualisierungen: https://www.dropbox.com/sh/7m2yioy1os5y1s8/AAD5zY039z9a84f4CCPTV9wva?dl=0
https://engineering.columbia.edu/
https://bme.columbia.edu/gordana-vunjak-novakovic
https://bme.columbia.edu/
https://bme.columbia.edu/
https://www.nature.com/articles/s41551-017-0037
https://www.nature.com/articles/s41467-019-09908-1
https://www.jtcvs.org/article/S0022-5223(19)32146-4/fulltext
Columbia Engineering
Columbia Engineering, based in New York City, is one of the top engineering schools in the U.S. and one of the oldest in the nation. Die auch als Fu Foundation School of Engineering and Applied Science bekannte Schule erweitert das Wissen und fördert die Technologie durch die bahnbrechende Forschung ihrer mehr als 220 Fakultäten, während sie Studenten und Doktoranden in einem kollaborativen Umfeld ausbildet, um Führungskräfte zu werden, die von einer festen Grundlage im Ingenieurwesen informiert werden. Die Fakultät der Schule steht im Mittelpunkt der interdisziplinären Forschung der Universität und trägt zum Data Science Institute, zum Earth Institute, zum Zuckerman Mind Brain Behavior Institute, zur Precision Medicine Initiative und zur Columbia Nano Initiative bei. Geleitet von ihrer strategischen Vision „Columbia Engineering for Humanity“ zielt die Schule darauf ab, Ideen in Innovationen umzusetzen, die eine nachhaltige, gesunde, sichere, vernetzte und kreative Menschheit fördern.
