Prognose der karzinoiden Herzkrankheit

Karzinoidtumoren sind seltene Malignome, die aus enterochromaffinen Zellen entstehen, die typischerweise im Magen-Darm-Trakt oder in der Lunge lokalisiert sind.1 Zum Zeitpunkt der Diagnose haben 20% bis 30% der Patienten eine disseminierte Erkrankung und ein Karzinoid-Syndrom, das durch kutane vasomotorische Spülung, sekretorischen Durchfall und Bronchospasmus gekennzeichnet ist.1,2 Das Syndrom wird durch die Freisetzung von Serotonin und anderen vasoaktiven Substanzen verursacht. Bei 50% bis 60% dieser Patienten mit Karzinoid-Syndrom können kardiale Läsionen von einem gewissen Grad gefunden werden. Klassischerweise verursacht eine fibröse plaqueartige Endokardverdickung ein Zurückziehen und Fixieren der rechtsseitigen Herzklappen, was häufig zu schwerer Rechtsherzinsuffizienz führt.3-6

Die Daten zum Überleben von Patienten mit karzinoider Herzkrankheit waren etwas widersprüchlich; Die medianen Überlebensraten der Patienten in den berichteten Serien variieren von weniger als 1 Jahr bis zu mehr als 4 Jahren.6-8 Darüber hinaus umfassen die meisten dieser Daten Patienten, die zwischen 1980 und 1990 diagnostiziert und behandelt wurden. Seit 1990 sind Somatostatinanaloga, die Dearterialisierung der Leberarterien und in jüngerer Zeit der Herzklappenersatz weit verbreitet. Die Bedeutung davon für das Ergebnis von Patienten mit karzinoider Herzkrankheit ist unvollständig verstanden. Der Zweck der vorliegenden Studie ist es, die Prognose von Patienten mit metastasiertem Karzinoid zu beschreiben Krankheit und echokardiographischer Nachweis einer karzinoiden Herzerkrankung in der Mayo Clinic in den letzten 2 Jahrzehnten gesehen.

Methoden

Patientenauswahl

Die Studie wurde vom Institutional Review Board genehmigt. Von 1981 bis 2000 wurden 270 Patienten mit metastasierendem Karzinoid und Karzinoid-Syndrom zur echokardiographischen Untersuchung an die Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, überwiesen. Die Diagnose einer metastasierten Karzinoiderkrankung basierte auf der Überprüfung externer Aufzeichnungen, pathologischer Proben, thorakoabdominaler Computertomographie und erhöhten Spiegeln von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA) in einer 24-Stunden-Urinprobe. Echokardiogramme waren aufgrund von Symptomen oder körperlichen Befunden einer Herzklappenerkrankung oder einer präoperativen Beurteilung vor einer partiellen Hepatektomie klinisch indiziert. Bei 200 Patienten wurde die Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung durch Echokardiographie bestätigt; Diese Patienten wurden in die Studie einbezogen. Die Kohorte wurde entsprechend dem Datum der ersten Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung in 3 gleich große Gruppen eingeteilt. Gruppe A umfasste Patienten, bei denen die Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung von 1981 bis Juni 1989 gestellt wurde (n = 66); Gruppe B umfasste Patienten, bei denen die Erstdiagnose von Juli 1989 bis Mai 1995 gestellt wurde (n = 67); und Gruppe C umfasste Patienten, bei denen die Erstdiagnose von Juni 1995 bis 2000 gestellt wurde (n = 67). Demografische Daten, Management des Karzinoid-Syndroms und Funktionsklasse der New York Heart Association (NYHA) wurden durch Überprüfung der medizinischen Diagramme erhalten. Die NYHA-Klasse wurde zum Zeitpunkt der ersten Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung und unmittelbar vor einer Herzoperation aufgezeichnet. Unter den in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten 2 einen Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und 1 Patienten Mutterkornalkaloid eingenommen. Keiner der Patienten hatte Fenfluramin, Phentermin oder Pergolid eingenommen.

Echokardiographie

Die 2D- und Doppler-Echokardiographie wurde mit Standardtechniken und -geräten durchgeführt. Alle Studien wurden von erfahrenen Sonographen durchgeführt und von Kardiologen mit Fortbildung in Echokardiographie überprüft.

Die Diagnose einer karzinoiden Herzkrankheit basierte auf dem Vorhandensein einer charakteristischen Verdickung, einer eingeschränkten Mobilität und/oder eines Zurückziehens der Trikuspidal- und Pulmonalklappen, was zu einer Funktionsstörung der beteiligten Klappen oder dem Vorhandensein von Myokardmetastasen führte. Die Größe des rechten Ventrikels, die systolische Funktion und die Größe des rechten Vorhofs wurden visuell beurteilt und semiquantitativ auf der Grundlage von 2D-Bildern in 3 Ebenen bewertet. Die Trikuspidalklappeninsuffizienz wurde auch semiquantitativ auf der Grundlage einer visuellen Interpretation der Größe des Regurgitantstrahls mit Farbfluss und Doppleraufnahmen des transtrikuspidalen Zuflusses und des Lebervenflusses bewertet. Die Pulmonalklappeninsuffizienz wurde semiquantitativ auf der Grundlage der Breite und Größe des Regurgitantstrahls bestimmt durch Farbdoppler und aus Doppleraufnahmen des rechtsventrikulären Ausflusses. Aus Continuous-Wave-Doppler-Aufnahmen über die Trikuspidalklappe wurden die maximale Trikuspidalinsuffizienz-Geschwindigkeit und der mittlere Zuflussgradient gemessen. Aus Aufzeichnungen des rechtsventrikulären Abflusses wurde die maximale Antegradgeschwindigkeit über die Pulmonalklappe gemessen.

Biochemische Tests

Bei allen Patienten wurden mehrere 24-Stunden-Urinproben quantitativ auf 5-HIAA analysiert. Für diese Studie wurden der höchste Wert vor oder zum Zeitpunkt der Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung und der Wert unmittelbar vor einer Herzoperation aufgezeichnet.

Follow-Up

Der Vitalstatus wurde anhand von Chart Review und durch den Social Security Agency Death Index (April 2004) bewertet. Der primäre Endpunkt war der Tod aufgrund aller Ursachen.

Statistische Analysen

Kontinuierliche Daten werden durch Mediane mit 25. und 75. Rangsummentests wurden zum Vergleich kontinuierlicher Variablen mit dem Mann-Whitney-Test zum Vergleich von 2 unabhängigen Gruppen und dem Kruskal-Wallis-Test zum Vergleich von 3 unabhängigen Gruppen verwendet. Kategoriale Variablen wurden mit dem χ2-Test verglichen.

Das Überleben wurde nach der Produktlimitmethode berechnet und nach der Kaplan-Meier-Methode aufgetragen. Vergleiche der Sterberaten zwischen Untergruppen wurden mit dem Log-Rank-Test getestet. Die Beobachtungszeit wurde von der ersten Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung bis zum Tod oder zur Zensur berechnet (April 2004). Um Veränderungen der Mortalität während der 3 Zeiträume zu bewerten, wurde eine multivariate Cox-Proportional-Hazard-Analyse durchgeführt. Zunächst wurde eine Analyse mit Gruppe A als Referenzgruppe (Hazard Ratio = 1,0) im Vergleich zu den 2 anderen Gruppen mit Anpassung an klinische Merkmale und Behandlung bei Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung durchgeführt (Modell 1). Dann wurde die Herzoperation in dieses Modell aufgenommen (Modell 2). Da die Annahmen des proportionalen Risikos für die Herzchirurgie nicht gültig waren (P = 0,01), wurde die Herzchirurgie als zeitabhängige Kovariate eingegeben. Ein Wahrscheinlichkeitswert von weniger als 0,05 wurde als signifikant angesehen. Für die Berechnungen wurde SPSS Version 10.0 (SPSS Inc) verwendet.

Ergebnisse

Klinische Merkmale, 5-HIAA-Spiegel und Behandlung des Karzinoid-Syndroms bei Diagnose einer Karzinoid-Herzerkrankung sind in Tabelle 1 dargestellt. Eine karzinoide Herzerkrankung wurde 1,5 Jahre (0,3 bis 4,6 Jahre) nach der Diagnose einer karzinoiden Erkrankung in Gruppe A diagnostiziert. Dies war in den anderen Gruppen nicht anders (Gruppe B 1,1 Jahre , Gruppe C 1,4 Jahre ; P = 0,63). Es gab keine signifikanten Unterschiede in Alter, Geschlecht oder Primärtumorstelle zwischen den Gruppen (Tabelle 1). Patienten mit der Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung während der letzten Periode waren durch einen niedrigeren Peak 5-HIAA und eine stärkere Behandlung mit Somatostatin und Leberarterienembolisation gekennzeichnet als bei Patienten aus den anderen 2 Zeiträumen (Tabelle 1).

TABELLE 1. Klinische Merkmale von Patienten nach Diagnosezeitraum einer karzinoiden Herzerkrankung

Variable Alle Patienten (n=200) Diagnostiziert 1981-1989 (n= 66) Diagnostiziert 1989-1995 (n=67) Diagnostiziert 1995-2000 (n=67) P‡
Ur-5-HIAA zeigt die Ausscheidung von 5-HIAA im Urin an.
Die Daten sind median (25. und 75. Alter und Behandlung von karzinoiden Erkrankungen werden bei der ersten Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung berichtet.
*P<0,05 vs Patienten mit Erstdiagnose einer karzinoiden Herzkrankheit 1981-1988.
†P<0,05 vs Patienten mit Erstdiagnose einer karzinoiden Herzkrankheit 1989-1994.
‡Für die Differenz zwischen allen Gruppen durch nichtparametrischen Kruskal-Wallis-Test.
Alter, y 63 (53-70) 59 (48-64) 60 (47-68) 61 (50-68) 0.77
Weibliches Geschlecht 84 (42) 28 (42) 29 (43) 27 (40) 0.94
Primäre Tumorstelle
Jejunum/Ileum 124 (62) 43 (65) 38 (57) 43 (64) 0.55
Anhang 2 (1) 0 2 (3) 0 0,13
Magen 2 (1) 0 1 (1) 1 (1) 0.61
Bronchus 3 (1) 2 (3) 0 1 (1) 0,36
Doppelpunkt 14 (7) 5 (8) 6 (9) 3 (5) 0.58
Unbekannt/andere 55 (27) 16 (24) 20 (30) 19 (28) 0,76
Ur-5-HIAA, mg/24 h 264 (187-391) 306 (215-472) 278 (157-398) 220 (123-305)*† 0.001
NYHA-Funktionsklasse bei der Diagnose einer karzinoiden Herzkrankheit 0.10
Klasse I 53 (27) 22 (33) 19 (28) 12 (18)
Klasse II 61 (30) 24 (35) 18 (27) 19 (28)
Klasse III 62 (31) 15 (22) 24 (36) 23 (34)
Klasse IV 24 (12) 5 (8) 6 (9) 13 (20)
Behandlung von metastasierendem Karzinoid
Somatostatin-Analogon 155 (78) 41 (62) 57 (85)* 57 (85)* <0.001
Embolisation der Leberarterie 55 (27) 10 (16) 16 (24) 29 (43)*† 0,001
Leberarterienligatur 49 (25) 20 (30) 17 (25) 12 (18) 0.25
0 73 (37) 34 (52) 24 (36)* 14 (21)* <0,001

Die Echokardiographie (Tabelle 2) zeigte bei 199 Patienten eine charakteristische karzinoide Beteiligung rechtsseitiger Klappen (Abbildung 1). Bei 87 chirurgisch behandelten Patienten bestätigten pathologische Proben das Vorhandensein von karzinoider Plaque mit starker Verdickung in allen resezierten Klappen. Die Beteiligung der Trikuspidalklappe allein wurde bei 33 Patienten (16%) berichtet. Myokardmetastasen ohne Klappenbeteiligung wurden bei 1 Patienten beobachtet. Es gab keine Unterschiede in der Schwere der Trikuspidalklappenerkrankung bei der ersten Echokardiographie zwischen den Gruppen. Pulmonalklappenerkrankungen traten in Gruppe C häufiger auf (Tabelle 2). Obwohl die meisten Patienten bei der Diagnose Symptome einer Herzinsuffizienz aufwiesen, trat bei 23 Patienten (11%) eine mittelschwere oder schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz ohne Ermüdung oder Dyspnoe bei Anstrengung auf (NYHA-Klasse I).

TABELLE 2. Echokardiographische Merkmale von Patienten nach Diagnosezeitraum einer karzinoiden Herzerkrankung


Variabel Alle Patienten (n=200) Diagnostiziert 1981-1989 n=66) Diagnostiziert 1989-1995 (n=67) Diagnostiziert 1995-2000 (n=67) P†
RA zeigt den rechten Vorhof an; RV, rechtsventrikulär.
Die Daten sind median (25. und 75.
*P=0.006 vs Patienten diagnostiziert 1981-1988; alle anderen Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch nicht signifikant.
†Für die Differenz zwischen allen Gruppen durch nichtparametrischen Kruskal-Wallis-Test.
Mäßiger oder starker Anstieg der RV-Größe 127 (64) 38 (58) 42 (63) 47 (70) 0,31
Mäßiger oder schwerer Anstieg der RA-Größe 135 (68) 43 (65) 44 (66) 48 (72) 0.67
Trikuspidalklappe
Verdickt mit schwerer Immobilität oder festen Blättchen 123 (62) 35 (53) 40 (60) 48 (72) 0.08
Mäßige oder schwere Regurgitation 168 (84) 55 (83) 54 (81) 59 (88) 0,49
Trikuspidalklappenstenose (n=172) 118 (69) 29 (51) 49 (77) 40 (74) 0.15
Mittlerer Trikuspidalgradient, mm Hg 4.1 (2.9–5.2) 4.5 (2.8–6.0) 4.0 (2.4–5.1) 4.0 (3.0–5.0) 0,68
Maximale regurgitante Geschwindigkeit, m/s 2.5 (2.3–3.0) 2.5 (2.2–2.8) 2.5 (2.2–3.0) 2.6 (2.3–3.0) 0,38
Geschätzter systolischer Druck der Lungenarterie, mm Hg 35 (30-43) 35 (29-40) 35 (27-43) 38 (31-46) 0.29
Pulmonalklappe
Verdickt mit schwerer Immobilität oder festen Höckern (n=154) 68 (44) 19 (33) 25 (54) 24 (48) 0.07
Mäßige oder schwere Regurgitation 91 (48) 20 (35) 31 (48) 40 (61)* 0,01
Pulmonalklappenstenose 38 (19) 10 (15) 12 (18) 16 (24) 0.42
Maximale Antegradgeschwindigkeit, m/s 2.0 (1.5–2.3) 2.2 (1.4–2.5) 2.0 (1.5–2.2) 2.0 (1.5–2.4) 0,89
Myokardmetastasen 5 (3) 2 (3) 1 (1) 2 (3) 0.99
Auswurffraktion, % 60 (55-65) 60 (55-66) 60 (55-64) 60 (55-65) 0,82
Enddiastolischer Durchmesser, mm 43 (39-48) 43 (39-48) 44 (40-49) 43 (40-46) 0.90
Mittelschwere oder schwere Mitralinsuffizienz 10 (5) 2 (3) 3 (4) 5 (7) 0,69
Mäßige oder schwere Aorteninsuffizienz 11 (5) 3 (4) 3 (4) 4 (6) 0.89

Abbildung 1. Typisches echokardiographisches Auftreten einer fortgeschrittenen karzinoiden Herzerkrankung. Das Echokardiogramm oben, 2D (links) und Color Flow (rechts) (parasternale Ansicht des rechtsventrikulären Zuflusses) zeigt verdickte und zurückgezogene Trikuspidalklappenblätter mit schlechter Koaptation, die zu schwerer Regurgitation führen. Unten, 2D (links) und Farbfluss (rechts) Echokardiogramm (parasternale kurze Achse) mit karzinoider Beteiligung der Pulmonalklappe, die aufgrund des Zurückziehens von Höckern, die zu schwerer Regurgitation führen, schlecht sichtbar ist.

Management des Karzinoid-Syndroms und der Karzinoid-Herzkrankheit

Somatostatin-Analoga wurden bei Patienten, die in der ersten Periode diagnostiziert wurden, selten angewendet, während die Mehrheit der Patienten in den verbleibenden Zeiträumen mit Somatostatin-Analoga behandelt wurde (Tabelle 1). Die Leberarterienligatur wurde in den frühen Gruppen häufiger angewendet, während die Leberarterienembolisation in der jüngsten Gruppe bevorzugt wurde (Tabelle 1). Eine zytotoxische Chemotherapie wurde in Gruppe A häufiger angewendet als in Gruppe B und C (Tabelle 1).

Eine Herzoperation mit Ersatz dysfunktioneller Klappen wurde 5 Monate (1 bis 19 Monate) nach der ersten Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung bei 87 Patienten durchgeführt (Tabelle 3). Patienten, die operiert wurden, hatten eine fortgeschrittenere Klappenfunktionsstörung als medizinisch behandelte Patienten. Der Prozentsatz der Patienten, die operiert wurden, stieg über die 3 Zeiträume an (Tabelle 4). In Gruppe A wurden 12 Patienten (18%) operiert. Dies erhöhte sich auf 32 Patienten (48%) in Gruppe B und 43 Patienten (64%) in Gruppe C (P<0,001). Obwohl die meisten Patienten stark symptomatisch waren, waren 1 Patient in Gruppe A, 3 in Gruppe B und 11 in Gruppe C zum Zeitpunkt der Operation nur leicht symptomatisch (NYHA-Klasse II) (P = 0,03). Alle diese Patienten hatten eine schwere Trikuspidal- und Pulmonalklappenfunktionsstörung und eine rechtsventrikuläre Volumenüberlastung.

TABELLE 3. Klinische Merkmale von Patienten mit karzinoiden Herzerkrankungen, die medizinisch und chirurgisch behandelt wurden


Variable Medizinisch behandelt (n=113) Chirurgisch behandelt (n=87) P
Ur-5-HIAA zeigt die Ausscheidung von 5-HIAA im Urin an; RV, rechtsventrikulär; und RA, rechtsatrial.
Die Daten sind median (25. und 75.
Alter, y 60 (49-69) 57 (50-64) 0.07
Weibliches Geschlecht 55 (45) 33 (38) 0.31
Ur-5-HIAA, mg/24 h 257 (173-395) 267 (188-391) 0,83
Medizinisches Management
Somatostatin-Analogon 74 (66) 81 (93) <0.0001
Embolisation der Leberarterie 23 (20) 32 (37) 0,01
Leberarterienligatur 36 (32) 13 (15) 0,006
0 42 (37) 30 (35) 0.70
Echokardiographisches Erscheinungsbild
Moderat oder starke Zunahme der RV-Größe 61 (54) 66 (76) 0,001
Mäßiger oder schwerer Anstieg der RA-Größe 66 (58) 69 (79) 0.002
Mittelschwere oder schwere Trikuspidalklappeninsuffizienz 90 (80) 78 (90) 0,06
Mittelschwere oder schwere Pulmonalklappeninsuffizienz 36 (35) 55 (63) 0.001

TABELLE 4. Merkmale von Patienten mit Herzoperation nach Diagnosezeitraum


Variable Alle Patienten (n=87) Diagnostiziert 1981-1989 (n=12) Diagnostiziert 1989-1995 (n=32) Diagnostiziert 1995-2000 (n=43) P*
Ur-5-HIAA zeigt die Ausscheidung von 5-HIAA im Urin an; PFO, Patent Foramen ovale.
Die Daten sind median (25. und 75.
*Für die Differenz zwischen allen Gruppen durch nichtparametrischen Kruskal-Wallis-Test oder χ2-Test.
†Klasse zum Zeitpunkt der Operation.
Alter, y 57 (47-63) 55 (47-66) 53 (45-63) 58 (50-65) 0.49
NYHA Klasse III oder IV† 72 (83) 11 (92) 30 (94) 31 (72) 0,03
Ur-5-HIAA, mg/24 h 164 (88-266) 155 (113-253) 205 (89-271) 164 (71-234) 0.71
Ersatz der Trikuspidalklappe 87 (100) 12 (100) 32 (100) 43 (100) 1,0
Pulmonalklappenersatz 23 (26) 1 (8) 8 (25) 14 (33) 0.26
Pulmonale valvectomy und Erweiterung 51 (59) 9 (81) 25 (76) 18 (43) 0,01
Mitralklappenersatz oder -reparatur 8 (9) 3 (25) 1 (3) 4 (9) 0.09
Aortenklappenersatz 10 (11) 1 (8) 3 (9) 6 (14) 0,83
PFO-Verschluss 17 (20) 3 (27) 7 (23) 7 (17) 0.70

Outcome

In der gesamten Population starben 149 Patienten während der Nachbeobachtung, und das mediane Überleben betrug 2, 6 Jahre (95% -KI 1, 6 bis 3, 2 Jahre) ab der ersten Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung und 5, 9 Jahre (95% -KI 5,0 bis 6,8 Jahre) ab der ersten Diagnose einer metastasierten Karzinoiderkrankung. Das mediane Überleben war in Gruppe A (1, 5 Jahre, 95% -KI 1, 1 bis 1, 9 Jahre; 62 Todesfälle) signifikant niedriger als in Gruppe B (3, 2 Jahre, 95% -KI 1, 3 bis 5, 0 Jahre; 53 Todesfälle) und C (4, 4 Jahre, 95% -KI 2, 4 bis 7, 1 Jahre; 34 Todesfälle; P = 0, 009; Abbildung 2).

Abbildung 2. Ergebnis von 200 Patienten mit karzinoider Herzkrankheit nach Diagnosejahr. Gruppe A bezeichnet Patienten mit einer ersten Diagnose einer karzinoiden Herzkrankheit zwischen 1981 und Juni 1989; Gruppe B, Patienten mit einer Diagnose zwischen Juli 1989 und Mai 1995; und Gruppe C, Patienten, die zwischen Juni 1995 und 2000 diagnostiziert wurden. P = 0,04, Gruppe A gegen Gruppe B; P = 0,008, Gruppe A gegen Gruppe C; P = 0,30, Gruppe B gegen Gruppe C.

In einem multivariaten Modell, angepasst an die Behandlung und die klinischen Merkmale (Modell 1), war das Sterberisiko in den Gruppen B (Hazard Ratio 0, 67, 95% CI 0, 46 bis 0, 99, P =0, 04) und C (Hazard Ratio 0, 61, 95% CI 0, 39 bis 0, 92, P = 0, 006) signifikant reduziert bezogen auf Gruppe A (Tabelle 5). In diesem Modell waren Alter, NYHA-Klasse III oder IV, mittelschwere oder schwere rechtsventrikuläre Dilatation und übermäßige Ausscheidung von 5-HIAA Prädiktoren für den Tod. Abbildung 3 zeigt Kaplan-Meier-Überlebensschätzungen bei Patienten, aufgeteilt nach NYHA-Klasse und rechtsventrikulärer Größe, geschichtet für die Herzoperation.

TABELLE 5. Prädiktoren für die 10-Jahres-Gesamtmortalität durch multivariate Cox-Proportional-Hazard-Analyse nach Zeitraum der Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung


Variable Modell 1 (n=200) Modell 2 (n=200)
HR 95% KI P HR 95% KI P
HR zeigt die Gefährdungsrate an; Ur-5-HIAA, 5-HIAA-Ausscheidung im Urin; RV, rechtsventrikulär; und TR, Trikuspidalinsuffizienz.
*Klasse zum Zeitpunkt der Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung.
†Die Herzoperation wurde als zeitabhängige Kovariate in die Analyse einbezogen.
Erste Diagnose
1981-1989 1 1
1989-1995 0,67 0.46–0.99 0,04 0,83 0.56–1.25 0,38
1995-2000 0,61 0.39–0.92 0,006 0,79 0.49–1.27 0.33
Alter, pro Jahr 1,02 1.01–1.04 0,006 1,02 1.00–1.03 0,02
Geschlecht 0,88 0.61–1.27 0,48 0,86 0.60–1.24 0.42
Ur-5-HIAA, pro 100 mg/24 h 1,11 1.01–1.21 0,02 1,12 1.03–1.22 0,01
NYHA Klasse III-IV* 2,04 1.35–3.09 0,001 2,65 1,70–4.12 <0,001
Mäßige oder schwere RV-Dilatation 1,88 1.20–2.70 0,009 1,81 1.19–2.78 0,01
Mittelschwerer oder schwerer TR 1,27 0.75–2.15 0.37 1,40 0.82–2.37 0,22
Somatostatin 0,77 0.50–1.19 0,25 0,95 0.61–1.48 0,83
Hepatische Dearterialisierung 0,85 0,60–1.20 0,36 0,89 0.63–1.26 0,51
Zytotoxische Chemotherapie 1,23 0.85–1.80 0,27 1,24 0.85–1.80 0.26
Cardiac surgery† 0.48 0.31–0.73 <0.001

Figure 3. Auswirkungen der rechtsventrikulären (RV) Dilatation (links) und der NYHA-Klasse (rechts) auf das Überleben bei 200 Patienten mit karzinoider Herzkrankheit, stratifiziert für die Herzoperation.

Unter den 87 Patienten, bei denen ein Klappenersatz durchgeführt wurde, betrug das mediane Überleben ab der ersten Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung 4,8 Jahre (3,8 bis 5,7 Jahre). Die frühe postoperative Mortalität nach chirurgischem Eingriff (Tod innerhalb von 30 Tagen nach der Operation) betrug bei allen Patienten 16% (95% -KI 8% bis 24%). Die postoperative Mortalität betrug 25% in Gruppe A (3 Patienten), 22% (7 Patienten) in Gruppe B und 9% (4 Patienten) in Gruppe C (P = 0, 22). Bei Patienten, die innerhalb der ersten 30 postoperativen Tage starben, war 5-HIAA unmittelbar vor der Operation höher als bei Patienten, die die frühe postoperative Phase überlebten (Median 250 mg / 24 h gegenüber 147 mg / 24 h, P = 0, 03). Die präoperative NYHA-Klasse, das Alter, das präoperative Management (Verwendung von Somatostatin, Leberdearterialisierungen) und die Häufigkeit der Durchführung eines Pulmonalklappenverfahrens unterschieden sich jedoch nicht zwischen denen, die starben oder überlebten die frühe postoperative Phase (alle P>0.20). Bei Patienten der NYHA-Klasse II, die operiert wurden, wurden keine frühen postoperativen Todesfälle beobachtet, und das mediane Überleben betrug 5,2 (5,3 bis 6,7) Jahre. Pulmonalklappenersatz wurde bei 23 Patienten durchgeführt, mit einem medianen Überleben von 2,8 (1,6 bis 4,8) Jahren in Gruppe B und 6,0 (2,9 bis 11,0) Jahren in Gruppe C. In einer multivariaten Analyse, die die Herzchirurgie als zeitabhängige Kovariate umfasste, wurde festgestellt, dass die Leistung der Herzchirurgie mit einem signifikant verbesserten Ergebnis verbunden war (Hazard Ratio 0,44, 95% CI 0,29 bis 0,61, P<0,001; Tabelle 5). Als die Herzoperation in das Modell aufgenommen wurde, wurde der Zeitraum der Diagnose einer karzinoiden Herzerkrankung unbedeutend (Tabelle 5).

Diskussion

Die vorliegende Studie zeigt, dass sich die Prognose von Patienten mit metastasierendem Karzinoid und Karzinoid-Herzerkrankungen in den letzten 2 Jahrzehnten trotz der Letalität der Krankheit erheblich verbessert hat. Obwohl die endgültige Ursache für die Verbesserung des Überlebens aus dieser retrospektiven Studie nicht bestimmt werden kann, deuten die Daten darauf hin, dass eine Klappenoperation bei karzinoiden Herzerkrankungen dazu beigetragen haben könnte.

Die kardiovaskulären Auswirkungen von Karzinoiden umfassen strukturelle Schäden am Herzen und hämodynamische Störungen. Die strukturellen Läsionen sind durch eine plaqueartige fibröse Endokardverdickung gekennzeichnet, an der klassisch die rechte Seite des Herzens beteiligt ist.3,9 Aufgrund des Zurückziehens und Fixierens der Klappen ist die Trikuspidalinsuffizienz ein nahezu universeller Befund.3 Die Beteiligung der Pulmonalklappe ist ebenfalls häufig und führt zu Regurgitation und Stenose. Bei vielen Patienten führen die strukturellen Klappenläsionen zu einer symptomatischen rechtsseitigen Herzinsuffizienz (Ödeme, Hepatomegalie, Müdigkeit bei Anstrengung und niedriges Herzzeitvolumen).

Die Entwicklung von Herzkarzinoid-Plaques wurde mit der Exposition des rechten Herzens gegenüber Serotonin und anderen Tumornebenprodukten in Verbindung gebracht, die aus Lebermetastasen freigesetzt werden. Dies beruhte auf höheren Konzentrationen von 5-HIAA bei Patienten mit karzinoider Herzkrankheit als bei Karzinoid-Patienten ohne Herzbeteiligung3,4,6 und auf In-vitro-Studien, die das Vorhandensein von Serotoninrezeptoren in subendokardialen Zellen nachweisen10, wobei die Rezeptorstimulation zur Zellproliferation führt.11 Die Entwicklung einer karzinoiden Herzerkrankung bleibt jedoch unvollständig verstanden, da die Entwicklung und das Fortschreiten von Herzläsionen trotz aggressiver Eingriffe zur Abschwächung der Serotoninfreisetzung auftreten können.5

Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung haben nur wenige Studien die Prognose von Patienten mit karzinoiden Herzerkrankungen untersucht. Bei 19 Patienten mit bestätigter karzinoider Herzerkrankung und einer großen Anzahl von Patienten mit karzinoider Erkrankung, aber ohne kardiale Beteiligung, berichteten Robiolio et al6, dass das Überleben ähnlich zu sein schien. In jüngerer Zeit zeigten Westberg und Associates8, dass der Schweregrad der Trikuspidalklappeninsuffizienz ein wichtiger Prädiktor für das Ergebnis bei 52 Patienten war, die wegen des Verdachts auf eine karzinoide Herzerkrankung zur Echokardiographie überwiesen wurden. In der vorliegenden Studie wurden nur Patienten mit karzinoider Herzkrankheit untersucht. Bei diesen Patienten mit fortgeschrittener metastasierter Karzinoiderkrankung war die Prognose schlecht, mit einem medianen Überleben von nur 2, 6 Jahren nach Diagnose einer Herzbeteiligung. Fortgeschrittene NYHA-Klasse und rechtsventrikuläre Größe wurden als wichtige Prädiktoren für das Ergebnis identifiziert. Dies deutet darauf hin, dass der Schweregrad und die hämodynamische Folge einer karzinoiden Herzerkrankung zur hohen Mortalität beitragen.

Die vorliegende Studie ist die erste, die zeitliche Veränderungen der Mortalitätsraten bei Patienten mit karzinoider Herzkrankheit untersucht. Wir zeigen eine Verbesserung des medianen Überlebens von 1,3 Jahren in den 1980er Jahren auf mehr als 4 Jahre in den späten 1990er Jahren. Die Einführung von Somatostatin-Analoga im Jahr 1986 revolutionierte das Management des Karzinoid-Syndroms.12 Die Somatostatinanaloga binden an Somatostatinrezeptoren,13 hemmen die Sekretion von Tumornebenprodukten und lindern die Symptome bei der Mehrzahl der Patienten.12,14,15 Trotz symptomatischem Nutzen ist eine radiologische Tumorregression selten,16 und ein verbessertes Überleben unter Somatostatinbehandlung wurde nicht nachgewiesen. Darüber hinaus ist die Dearterialisierung der Leberarterien wirksam bei der Linderung der Symptome durch Verringerung der Blutversorgung von Metastasen.17,18 Ähnlich wie bei der Behandlung mit Somatostatin-Analoga war die Wirkung der Leberdearterialisierung hauptsächlich symptomatisch, und es fehlen Daten, die einen signifikanten Einfluss auf das Überleben belegen.17 Dementsprechend legt die vorliegende Studie nahe, dass das verbesserte mediane Überleben weitgehend in keinem Zusammenhang mit der Behandlung mit Somatostatin und der hepatischen Dearterialisierung stand. Angesichts der enttäuschenden Ergebnisse der zytotoxischen Chemotherapie beim malignen Karzinoid-Syndrom 19-21 ist es unwahrscheinlich, dass der Unterschied in der Anwendung der Chemotherapie zwischen den Gruppen die Ergebnisse beeinflusst hat.

Eine wichtige Änderung im Management von Patienten mit fortgeschrittener Herzbeteiligung war die Einführung einer Herzoperation mit Ersatz dysfunktioneller Klappen. Frühere Studien unserer Einrichtung haben dies vorgeschlagen Herzintervention mit Ersatz der Trikuspidalklappe (und bei ausgewählten Patienten, Ersatz der Pulmonalklappe) verbessert den Funktionsstatus und dämpft den rechtsventrikulären Umbau,22 2 wichtige Prädiktoren für nachteilige Ergebnisse in der vorliegenden Studie. 1995 berichteten Connolly et al7, dass trotz hoher perioperativer Mortalität bei operativ behandelten Patienten ein Trend zu einem verbesserten Langzeitergebnis erzielt wurde. Eine hohe perioperative Mortalität wurde auch von Robiolio et al. berichtet,23 insbesondere bei Karzinoid-Patienten über 60 Jahre. Die vorliegende Studie zeigt, dass die perioperative Mortalitätsrate von >20% auf derzeit <10% reduziert wurde. Die Kriterien für die Überweisung an eine Herzoperation basierten auf einem symptomatischen rechtsventrikulären Versagen aufgrund einer karzinoiden Herzerkrankung oder vor einer größeren Leberresektion von Metastasen. Der reibungslose postoperative Verlauf führte jedoch in der letzten Zeit zu einer liberaleren Überweisung für den Klappenersatz. Während die Operation in den frühen Phasen nur bei stark symptomatischen Patienten durchgeführt wurde, wurde in der jüngsten Zeit einer zunehmenden Anzahl von leicht symptomatischen Patienten eine Operation angeboten. Die Überweisung zur Operation bei diesen Patienten basierte auf einer schweren Klappenfunktionsstörung und einer Überlastung des rechtsventrikulären Volumens. Obwohl die Zahlen gering waren, wurde dies anscheinend ohne übermäßige Mortalität durchgeführt, und das Langzeitüberleben nach der Operation war günstig. Darüber hinaus wurde in der Mehrzahl eine symptomatische Verbesserung festgestellt. Schließlich zeigen die multivariaten Analysen, dass bei Einbeziehung der Herzoperation in das Modell die Diagnosezeit nicht mehr signifikant war. Angesichts dieser Ergebnisse scheint es wahrscheinlich, dass bei ausgewählten Patienten die beobachtete Verbesserung des medianen Überlebens mit der chirurgischen Behandlung von karzinoiden Herzerkrankungen zusammenhängen könnte.

Basierend auf präoperativen Merkmalen konnten wir keine eindeutigen Prädiktoren für ein frühes unerwünschtes postoperatives Ergebnis identifizieren. Die präoperative 5-HIAA war jedoch bei Patienten mit perioperativer Mortalität höher, was Vorsicht bei Patienten mit unzureichender Kontrolle der systemischen Erkrankung rechtfertigt.

Studieneinschränkungen

Die vorliegenden Daten müssen im Lichte des retrospektiven, nicht randomisierten Designs interpretiert werden. Die beobachtete Verbesserung der Prognose könnte einfach mit einer zunehmenden Verwendung von Echokardiographie und Überweisungsbias zusammenhängen. Echokardiogramme wurden möglicherweise früher bei weniger symptomatischen Patienten in den neueren Kohorten erhalten. Obwohl die Patienten in der jüngsten Kohorte stark symptomatisch mit fortgeschrittenen Herzläsionen waren, ist es möglich, dass diese Patienten aufgrund einer Überweisungsneigung eine Karzinoiderkrankung hatten, die gut auf eine palliative Behandlung ansprach, was die Patienten für eine Herzoperation besser geeignet machte und möglicherweise ergab ein günstigeres Ergebnis. Obwohl wir versucht haben, diese Verzerrung durch die multivariaten Analysen zu reduzieren, wäre der optimale Ansatz eine prospektive randomisierte Studie gewesen, aber angesichts der Seltenheit der Krankheit wäre dies nicht machbar. Aus den Daten geht hervor, dass die Beteiligung der Lungenklappen in der jüngsten Gruppe weiter fortgeschritten war. Weil echokardiographische Visualisierung der Pulmonalklappe kann eine Herausforderung sein, Verbesserungen der echokardiographischen Ausrüstung mit besserer zeitlicher und räumlicher Auflösung haben möglicherweise zu einer verbesserten Erkennung der Pulmonalklappenbeteiligung geführt.

Schlussfolgerungen

Die vorliegende Studie zeigt, dass sich die Prognose für das metastasierte Karzinoid-Syndrom und die Karzinoid-Herzkrankheit in den letzten 2 Jahrzehnten verbessert hat. Die Studie dokumentiert auch, dass die perioperative Mortalität gesunken ist und dass das langfristige Ergebnis nach Klappenoperationen günstig ist. Obwohl aus dieser retrospektiven Studie keine definitive Ursache für die Verbesserung des Gesamtüberlebens ermittelt werden kann, deuten die Daten darauf hin, dass die Einführung eines chirurgischen Eingriffs bei karzinoiden Herzerkrankungen dazu beitragen kann.

Dr. Møller wurde durch ein Stipendium der Dänischen Herzstiftung unterstützt. Dr. Bernheim wurde durch ein Stipendium des Schweizerischen Nationalfonds unterstützt.

Fußnoten

Korrespondenz mit Patricia A. Pellikka, MD, Mayo Clinic, 200 First St SW, Rochester, MN 55905. E-mail
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