Hausmeistergene
Warum macht die Mutation einer einzelnen Kopie eines Tumorsuppressorgens ein Individuum so anfällig für Krebs, wenn viele Gene mutiert werden müssen, um den vollständig neoplastischen Zustand zu erreichen? Viele der Tumorsuppressorgene spielen auch eine Rolle, direkt oder indirekt, als ‚Betreuer. Hausmeistergene sind Gene, die dafür verantwortlich sind, andere Gene gesund zu halten (d. H. Mutationen zu unterdrücken). Ein gutes Beispiel für ein Tumorsuppressorgen mit einer gewissen Hausmeisterfähigkeit ist das p53-Gen. Dieses Gen ist in über 50% aller menschlichen Tumoren mutiert und trägt daher wesentlich zum Fortschreiten von Krebs bei. P53 spielt nicht nur eine direkte wachstumsregulatorische Rolle, sondern spielt auch eine sekundäre Rolle bei der Wiederherstellung des Genoms von schädlichen Mutationen. Es spielt eine entscheidende Rolle in einem Zellzyklus-Checkpoint vor der DNA-Replikation, der es der Zelle entweder ermöglicht, beschädigte DNA anzuhalten und zu reparieren, oder der Zelle signalisiert, sich selbst durch einen Weg namens Apoptose zu zerstören, wenn sie zu stark beschädigt ist. Somit führen Defekte im p53-Gen zu einer Verringerung der Fähigkeit der Zelle, Schäden an ihrer eigenen DNA zu versorgen. Dies führt dann zu höheren Mutationsraten, entweder spontan oder aufgrund der Exposition gegenüber Mutagenen, was zu einer schnellen Anhäufung von Defekten in anderen Genen führt.Die wahren ‚Hausmeister‘ -Gene sind jedoch im Allgemeinen direkter an der Reparatur der DNA beteiligt und erzeugen viel höhere Mutationsniveaus als diejenigen, die normalerweise mit p53-Mutationen assoziiert sind. Darüber hinaus können sie auch in Zellen, die keinen Mutagenen ausgesetzt sind, hohe Mutationsraten verursachen. Zwei der am besten untersuchten Hausmeistergene sind mlh1 und msh2, Gene, die an der Mismatch-Reparatur von DNA-Basen beteiligt sind, die während der DNA-Replikation falsch eingebaut wurden. Somit erhöhen Mutationen in diesen Genen die Rate von Punktmutationen in Genen stark. Bei dieser höheren Mutationsrate ist es dann eine Frage, wann genügend Mutationen auftreten, um die Tumorentwicklung zu verursachen, und nicht, ob sich ein Tumor entwickeln könnte.
Es gibt andere Arten von DNA-Instabilität als die Mismatch-Reparatur, die bei Krebs noch häufiger auftreten. Die Mechanismen dieser Arten von Instabilitäten sind weniger gut verstanden, aber sie beinhalten Deletion oder Duplikation von Hauptsegmenten von Chromosomen, chromosomale Translokationen, Aneuploidie und andere Chromosomenaberrationen. Diese chromosomalen Instabilitäten tragen auf verschiedene Weise zum Fortschreiten von Krebs bei.Deletionen von DNA-Segmenten können zum Verlust von Tumorsuppressorgenen führen (Abbildung 3), was dazu führt, dass der Tumor aggressiver wächst. Duplikationen von Chromosomensegmenten können eine erhöhte Kopienzahl von Protoonkogenen verursachen (Abbildung 1), was zu höheren Expressionsniveaus führt, die dazu führen, dass diese Gene das Tumorwachstum stimulieren. Es wurde auch festgestellt, dass chromosomale Translokationen zur Tumorentstehung beitragen, indem sie die Fusion eines Onkogens mit einem anderen Gen verursachen (Abbildung 1). Die chromosomale Translokation führt normalerweise zur Fusion des Protoonkogens mit einem anderen Gen auf dem anderen Chromosom. Das Expressionsmuster des Fusionsgens in den Geweben des Körpers ist normalerweise relativ zur normalen Proto-Onkogen-Expression verändert. Dies kann wiederum zu bestimmten Tumortypen führen.
Bei einer Reihe genetischer Erkrankungen wie dem Bloom-Syndrom und der Fanconi-Anämie scheint der primäre Defekt die chromosomale Instabilität zu sein. Personen mit diesen Syndromen sind auch sehr anfällig für Tumorentstehung. Somit ist klar, dass eine Reihe einzelner Gene zu dieser Art von Instabilität beitragen kann. Das Bloom-Syndrom-Gen scheint eine Helikase zu sein, die wahrscheinlich an einem Aspekt der Chromosomenreplikation beteiligt ist. Eine Reihe verschiedener Gene kann tatsächlich Fanconi-Anämie verursachen, obwohl ihre Funktionen unbekannt sind. Somit ist es wahrscheinlich, dass eine signifikante Anzahl einzelner Gene zur chromosomalen Instabilität von Tumoren beitragen kann, wenn sie beschädigt sind.
