Einführung

Eierstockkrebs war die fünfthäufigste Ursache für krebsassoziierte Mortalität bei Frauen im Jahr 2015 in den Vereinigten Staaten mit 295.414 neu diagnostizierten Fällen weltweit im Jahr 2018 und 184.799 krebsassoziierten Todesfällen weltweit im Jahr 2018 (1,2).Statistische Analysen zeigen, dass 90% der Eierstockkrebsfälle epithelial sind, wobei das seröse Karzinom mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 43% der häufigste pathologische Typ ist (3). Die konventionelle Behandlung von epithelialem Ovarialkarzinom umfasst eine zytoreduktive Operation, gefolgt von einer Chemotherapie auf Platin- und Taxanbasis (4).Die Entwicklung einer Resistenz gegen eine Chemotherapie führt jedoch zu einem erneuten Auftreten nach der Behandlung (5). Eine genaue und robuste prädiktive Markierung der Chemoresistenz ist dringend erforderlich, um die individualisierte Behandlung zu verbessern und die Prognose und das Überleben von Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom zu verbessern. Frühere Studien haben eine Reihe von Chemoresistenz-assoziierten Biomarkern identifiziert, wie z Reaktivstroma Signatur, Marker von Krebsstammzellen und miRNAs (6-10), abersie wurden in der klinischen Praxis nicht verwendet. Wirksame Prädiktoren für die primäre platinbasierte Chemotherapieresistenz würden neue Strategien zur Behandlung von Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom liefern.

Die Dysregulation der genomischen Expression spielt eine entscheidende Rolle bei der Tumorentstehung und Chemoresistenz bei epithelialem Ovarialkarzinom. Frühere Fortschritte bei der Entwicklung genombasierter und präzisionsgerichteter Therapien haben neuartige Strategien für die Behandlung von Patientinnen mit Eierstockkrebs geliefert (11). Frühere Studien haben sich jedoch nur auf Genexpressionsniveaus konzentriert, anstatt zu untersuchen, wiealternatives Spleißen (AS) kann die Transkriptarchitektur beeinflussen (12,13).

AS ist ein posttranskriptioneller Modifikationsprozess, der ein variables reifes mRNA-Transkript aus einem einzigen Gen erzeugt, indem verschiedene intronische oder exonische Regionen aus der Vorläuferrna entfernt und anschließend die gespleißten Exons kombiniert werden (14,15). AS erzeugt mRNAs mit unterschiedlichen Stabilitäten oder Kodierungspotentialen, die eine quantitative Kontrolle der Proteinproduktion ermöglichen und unterschiedliche Proteinfunktionen erreichen (16). ASserves entscheidende Rollen in spezialisierten Muskelfunktionen (17), Angiogenese (18) und pathologische Prozesse, includinghearing Verlust (19), Huntington-Krankheit (20) und Krebs (21). Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass AS mit tumorigenen Prozessen wie Tumorproliferation, Invasion, Metastasierung und Apoptose assoziiert ist (22). Spleißfaktoren führen das Spleißen durch, indem sie an Prä-mRNAs binden, die Exonauswahl beeinflussen und die Spleißstelle auswählen (23). Spleißfaktoren werden differentiell zwischen normalen und krebsartigen Geweben exprimiert (24,25). Daher kann die Identifizierung ALS Signaturprofile und die Untersuchung von Spleißfaktoren nützliche Krebsbiomarker aufdecken.Eine Analyse von AS bei Krebs ist mit dem Aufkommen von Deep-Sequencing-Techniken möglich geworden, die die Entdeckung bisher unbekannter prognostischer und therapeutischer Biomarker für Krebspatienten ermöglichen. Prognostische Prädiktoren basierend auf AS-Ereignissen wurden bei Patienten mit verschiedenen Krebsarten, einschließlich Eierstockkrebs, identifiziert (26-28). Nach unserem Kenntnisstand wurden jedoch keine systematischen Analysen von Chemoresistenz-assoziierten AS bei Eierstockkrebs durchgeführt, obwohl diese aufgrund der großen Rolle der Chemoresistenz beim Wiederauftreten der Krankheit dringend erforderlich sind. In der vorliegenden Studie wurden die RNA-Sequenzierungsdaten (RNA-seq) des Cancer Genome Atlas (TCGA) verwendet, um zu untersuchen, ob AS-Ereignisse als Prädiktoren für die primäre platinbasierte Chemotherapieresistenz bei serösem Ovarialkarzinom dienen könnten.

Materialien und Methoden

Datenerfassung

AS Profile wurden mit dem TCGA SpliceSeqtool Version 1 des MD Anderson Cancer Center(https://bioinformatics.mdanderson.org/TCGASpliceSeq/) analysiert(29). Sieben Arten von AS-Ereignissen wurden unter Verwendung des PSI-Wertes (percent Spliced-in) quantifiziert: Exon-Skip (ES), alternativer Promotor (AP), alternativer Terminator (AT), alternative Akzeptorstelle (AA), alternative Donorstelle (AD), Retainedintron (RI) und sich gegenseitig ausschließende Exons (ME). Die PSI-Werte für die sieben Arten von AS beim serösen Ovarialzystadenom (OV) wurden von TCGA SpliceSeq heruntergeladen. Als Ereignisse mit einer Standardabweichung>0,05 und einem PSI-Wert >75% wurden einbezogen. Klinische Informationen für die TCGA-OV-Kohorte wurden aus der TCGAdatabase (https://portal.gdc.cancer.gov/projects/TCGA-OV) (30). Personen, die die folgenden Kriterien erfüllten, wurden in die vorliegende Studie eingeschlossen: i) Patienten, bei denen seröser Ovarialkarzinom diagnostiziert wurde; ii) Patienten, die eine Chemotherapie auf Platinbasis erhielten; und iii) Patienten mit klar definierten Reaktionen auf eine Chemotherapie. Patienten ohne AS-Informationen wurden aus der vorliegenden Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurden 63 Spleißfaktoren und ihre Informationen aus SpliceAid 2 (31) gewonnen. mRNA-Expressionsdaten der Stufe drei von Spleißfaktoren wurden ebenfalls aus der TCGA-Datenbank gewonnen.

Statistische Analyse

Univariate logistische Regressionsanalysen wereperformed, um den Vorhersagewert von AS-Ereignissen für primaryplatin-basierte Chemotherapieresistenz zu bewerten. Anschließend wurden die 30 wichtigsten AS-Ereignisse aus den univariaten Analysen in multivariate logistische Regressionsanalysen einbezogen, um Vorhersagemodelle für jede Art von AS-Ereignis einzeln und für alle Arten von AS-Ereignissen zusammenzustellen. Das Akaike-Informationskriterium wurde angewandt, um das am besten geeignete Risikomodell auszuwählen (32). Die Vorhersagegenauigkeit der Risikomodelle wurde mittels Receiver Operating Characteristic (ROC)Analyse bewertet. Die Patienten wurden in Hoch- und Niedrigrisikogruppen eingeteilt,wobei der mediane Score der Cut-off-Wert war. Die Kaplan-Meier-Analyse und ein Log-Rank-Test wurden durchgeführt, um die Differenz der Gesamtüberlebenszeit (OS) zwischen der Hoch- und der Niedrigrisikogruppe abzuschätzen.

Resistenz-assoziierte Spleißfaktor-Gene wurden mittels univariater logistischer Regressionsanalyse identifiziert. Pearson’scorrelation Test wurde verwendet, um zu bestimmen, ob die Expression von Thesplicing-Faktor-Genen signifikant mit den PSIvalues von Resistenz-assoziierten AS-Ereignissen assoziiert war. Die Regulatory Networkmap wurde basierend auf den signifikant korrelierten Splicingfaktoren und AS-Ereignissen erstellt.

Alle Analysen wurden mit R (Version 3.5.2;www.r-project.org ). P<0,05 wurde als statistisch signifikanter Unterschied angesehen, sofern nicht anders angegeben. Unterschiede in den klinisch-pathologischen Parametern zwischen emosensitiven und chemoresistenten Gruppen, einschließlich Alter, Grad, FIGO-Stadium (International Federation of Gynecology and Obstetrics) und Debulking-Status (33), wurden durch den ungepaarten T-Test oder den χ2-Test getestet.

Verfahren

R wurde verwendet, um die univariaten undmultivariaten logistischen Analysen durchzuführen und Chemoresistenz-Vorhersagemodelle zu erstellen. UPSETR-Diagramme wurden mit UpSetR (Version 1.4.0;http://cran.r-project.org/web/packages/UpSetR/index.html) generiert.Das PROC-Paket (Version 1.13.0; http://cran.r-project.org/src/contrib/Archive/pROC/)wurde verwendet, um ROC-Kurven zu erstellen und die Fläche unter der Kurve (AUC) zu berechnen. Die Funktionale Annotation Ergebnis Zusammenfassung werkzeug version6.8 (https://david.ncifcrf.gov/summary.jsp) von theDatabase für Annotation, Visualisierung, und Integrierte Entdeckung (version 6.8) wurde für die Genontologie (GO) (http://geneontology.org) Analyse der korrespondierenden Gene verwendet (34). Das Gen-Interaktionsnetzwerk und das Korrelationsnetzwerk wurden mit Cytoscape(Version 3.7.1; http://cytoscape.org) visualisiert.

Ergebnisse

Umfassende Analyse der AS-Ereignisse in den OV-Daten

Der Gesamtprozess der vorliegenden Studie ist in Abb. 1A. Integrierte ASevent-Signaturen für 320 Patienten mit OV wurden aus der TCGA-Datenbank kuratiert (Tabelle I). Sieben Arten von AS-Ereignissen wurden identifiziert, wie in Abb. 1B. Insgesamt wurden 22.036 AS-Ereignisse in 7.404 Genen nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass ein Gen mehr als ein AS-Ereignis gehabt haben könnte. Die folgende Anzahl von AS-Ereignissen wurde für jeden Typ festgestellt: 8.280 ES-Ereignisse in 3.835 Genen; 1.535 RIevents in 1.073 Genen; 4.841 AP-Ereignisse in 2.196 Genen; 3.806 AT-Ereignisse in 1.801 Genen; 1.735 AD-Ereignisse in 1.291 Genen; 1.741 AA-Ereignisse in 1.357 Genen; und 98 ME-Ereignisse in 96 Genen (Abb. 1C). Die häufigste Art von AS-Ereignissenwar ES, gefolgt von AP und BEI Veranstaltungen.

Chemoresistance-associated AS eventsin the OV data

Die univariaten logistischen Regressionsanalysen von Ovdaten aus der TCGA-Datenbank identifizierten 915 ALS Ereignisse im Zusammenhang mit Chemotherapieresistenz bei Patienten mit OV (P<0,05;Tabelle SI). Unter diesen waren 151 ASevents signifikant mit Chemotherapieresistenz assoziiert(P<0.01; Tabelle SII), 407 ASevents waren Risikofaktoren für Chemotherapieresistenz , und 508 waren Schutzfaktoren für Chemotherapieresistenz (ODER<1). Die Verteilung von 677 Genen, die an 915AS-Ereignissen beteiligt waren, wurde im folgenden Diagramm visualisiert (Abb. 2A). Insgesamt hatten 640 Gene nur eine Art von AS-Ereignis mit Chemoresistenz assoziiert, während 37 Gene mehr als eine Art von AS-Ereignis mit ihnen assoziiert hatten. Zum Beispiel waren ES-, AA- und AD-Ereignisse in GPR56 alle signifikant mit der Chemoresistenz assoziiert (TableSI).Die bioinformatische Analyse wurde an 677genen mit AS-Ereignissen durchgeführt. In der GO-Analyse wurden insgesamt 13 biologische Prozesse und 6 molekulare Funktionen identifiziert (P<0.01;Abb. 2B). Es wurde festgestellt, dass diese Gene signifikant mit der Proteinbindung und der negativen Regulation der Transkription vom RNA-Polymerase-II-Promotor assoziiert sind. Die Analyse des Gen-Interaktionsnetzwerks für diese 677 Gene ergab einen Hub, der RHOA, POLR2G, RPS9, DYNLL1 und RPL13A (die Top 5 Gene mit höherem Konnektivitätsgrad) umfasste (Abb. 2C).

Chemoresistenzprädiktoren für Patienten mit OV

Die 30 wichtigsten Ereignisse für jeden AS-Typ (mit Ausnahme von ME, das nur 6 Ereignisse aufwies) und für alle Arten von ASevents wurden als Kandidaten ausgewählt, um das unabhängige prädiktive Modell für die Chemoresistenz in OV zu identifizieren (Tabelle SIII). Eine multivariate Logistikregressionsanalyse wurde für die 30 Kandidatenereignisse für jeden AS-Typ und für alle AS-Typen zusammen durchgeführt, und das Akaikeinformationskriterium wurde verwendet, um das am besten geeignete Risikomodell auszuwählen (32). Die Vorhersagemodelle sind in Tabelle II dargestellt. Der Median-Score wurde als Cut-off-Wert verwendet, die Patienten wurden in Hoch- und Niedrigrisikogruppen unterteilt, und der ODER für jedes modellwurde berechnet. ROC-Kurven wurden generiert und die AUCs wurden bestimmt, um die Wirksamkeit der chemoresistenzprädiktiven Modelle zu bewerten. Die sieben Prädiktoren, die unter Verwendung dieser sieben Arten von AS-Ereignissen erstellt wurden, zeigten eine beträchtliche Leistung, die die Chemotherapieantwort von Patienten mit OV nicht unterschied. Das auf ES-Ereignissen basierende Modell war der effektivste Prädiktor unter den Modellen, die auf jeder Art von AS-Ereignis basierten, mit einer AUC von 0,894 (Abb. 3). Das auf allen Arten von AS-Ereignissen basierende Modell zeigte mit einer AUC von 0,931 die beste Effizienz. Dieses Modell wurde in univariaten und multivariaten logistischen Analysen der Chemotherapieresistenz zusammen mit gemeinsamen klinischen Merkmalen verwendet. Ein High-Risk-Score war ein unabhängiger Risikofaktor für die Chemoresistenz (Tabelle IV).

To verify the prognostic value of these predictivemodels, Kaplan-Meier analysis and log-rank tests were performed foreach model. Die Ergebnisse zeigten, dass die Patienten in den Hochrisikogruppen in Risikomodellen, die auf AP-, ES-, RI- und allen Arten von AS-Ereignissen basierten, eine kürzere Überlebenszeit aufwiesen als Patienten in den Niedrigrisikogruppen (Abb. 4). Im Risikomodell, das auf allen Arten von AS-Ereignissen basiert, betrug die mediane OS-Zeit für die Hoch- und Niedrigrisikogruppen 1.341 bzw. 1.875 Tage (Abb. 4H).

Potentielles Korrelationsnetzwerk von Spleißfaktoren

AS wird primär durch Spleißfaktoren reguliert.Daher ist es entscheidend zu bestimmen, ob wichtige Spleißfaktoren die Chemoresistenz regulieren- assoziiert als Ereignisse in OV. Univariatelogistische Analysen ergaben, dass die mRNA-Expressionsniveaus von fünf Multiplikationsfaktoren mit der Chemoresistenz assoziiert waren. Informationen über diese Spleißfaktoren wurden aus SpliceAid2 gewonnen und in Tabelle V gezeigt. Anschließend wurden Korrelationsanalysen der Expressionsniveaus der fünf Spleißfaktoren und der PSI-Werte von 151 ALS Ereignisse durchgeführt (P<0,01 in univariaten Analysen). Aus den signifikanten Korrelationen (P<0.05;Abb. 5A) zwischen 70chemoresistenz-assoziierten AS-Ereignissen, einschließlich 38 schützenden und 32 unerwünschten AS-Ereignissen, und den 5 Spleißfaktoren. Die meisten der schützenden AS-Ereignisse korrelierten positiv mit dem Ausdruck von Spleißfaktoren, wie AP PSI-Wert von SH3YL1 mit Ausdruck von PTBP1, AD PSI-Wert von RPL15 mit Expression von YBX1, AP Psiwert von CLUL1 mit Expression von SYNCRIP. Die meisten unerwünschten Ereignisse korrelierten negativ mit der Expression von Spleißfaktoren, wie z. B. der PSI-Wert von UBAP2L mit der Expression von TRA2B, der PSI-Wert von RPS24 mit der Expression von SYNCRIP, DER PSI-Wert von RHOA mit der Expression von ELAVL4. Repräsentative Korrelationen zwischen diesen Ereignissen und Spleißfaktoren sind in den Punktdiagrammen dargestellt (Abb. 5B-G).

Diskussion

Frühere Studien haben sich auf die Funktion von konzentrierteinzelne ALS Ereignisse im Zusammenhang mit Eierstockkrebs. Eine erhöhte Expression von Glutathion-spezifischen γ-Glutamylcyclotransferasesplicing-Varianten wurde mit schlechten Ergebnissen bei Ovarialkarzinom in Verbindung gebracht (35). Forscher haben auch festgestellt, dass ein erhöhter Spiegel der mesenchymalen gespleißten Variante CD44S und eine verringerte Expression der epithelialen Variante CD44V den epithelial-mesenchymalen Übergang und die Invasion ovarieller Krebszellen fördern (36). Eine Spleißvariante des Tetraspanins KAI1 mildert seine tumorsuppressive Funktion, induziert die Zellmigration und führt zu einer schlechten Prognose (37). Die Chemotherapiesensitivität ist der Hauptfaktor, der das Überleben bei serösem Eierstockkrebs beeinflusst (38). Nach unserem besten Wissen haben jedoch nur wenige Studien die mögliche Rolle von ASevents bei der Chemotherapieresistenz von Eierstockkrebs untersucht (39,40). Es wurde berichtet, dass Ereignisse des mit Multiresistenz assoziierten Protein-1-Gens in Ovarialtumoren eine Resistenz gegen die Doxorubicin-Therapie verleihen (39).Überexpression des VIII-defizienten Exzisionsrepaircross-Complementing Group 1 (ERCC1) Exons ist in der Lage, die Cisplatin-Sensitivität in Eierstockkrebszelllinien zu erhöhen, indem die Proteinexpressionsniveaus von ERCC1 reduziert werden (40). Die vorliegende Studie zeigte, dassdas ES-Ereignis des ERCC1-Gens mit einem OR von 0,069 und einem 95% -KI von 0,008-0,638 (Tabelle SI) ein Schutzfaktor für die Resistenz gegen Chemotherapien war, was darauf hinweist, dass diese Ergebnisse mit der oben genannten Studie übereinstimmen.Daher zeigten diese Studien die potenzielle Rolle von AS bei der Chemotherapieresistenz von OV, und weitere systematische Studien von ASsignaturen in OV können dazu beitragen, potenzielle Biomarker und Ziele für die Chemoresistenz zu identifizieren.

Die vorliegende Studie analysierte systemisch die Rolle von AS-Signaturen bei der Chemotherapieresistenz anhand von Daten von 320 Patienten mit OV aus der TCGA-Datenbank und baute dann leistungsstarke Resistenzprädiktoren auf. Insgesamt wurden 22.036 AS-Ereignisse in7.404 Genen nachgewiesen. Ungefähr 38% der AS-Ereignisse waren ES, und das auf ES-Ereignissen basierende Risikomodell zeigte eine hohe Effizienz. ES-Ereignissekann durch PCR validiert werden. Daher sollte die zukünftige Forschung die Zusammenhänge zwischen ES-Ereignissen und Chemotherapieresistenz genauer untersuchen. Das Vorhersagemodell, das auf allen Arten von AS basiert, hatte das besteeffizienz, mit der AUC der ROC-Kurve erreicht 0,931. Dies war viel höher als die AUC für Modelle, die auf einem einzelnen AS-Typ basierten, und war effizienter als frühere Prädiktoren, die auf der singlemRNA-Expression (AUC, 0,8056) (41), der lncRNA-Signatur (AUC, 0,83) (42) oder dem klinischen Serum-CA125 / Ascitesleptin (AUC, 0,846) (43). Diese kombinierten Ergebnisse legen nahe, dass dieses Modell genaue Vorhersagen über die Chemotherapieresistenz bei Patienten mit OV liefern könnte.

Darüber hinaus untersuchte die vorliegende Studie die potenzielle Rolle von Spleißfaktoren bei der Resistenz gegen Chemotherapien. Fivesplicing Faktoren wurden mit Chemotherapieresistenz assoziiert, andtheir mögliche Ziele wurden identifiziert. Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Spleißfaktoren an der Chemotherapie bei stationären Patienten mit serösem Eierstockkrebs beteiligt waren. Weitere Arbeiten sind erforderlich, um festzustellen, ob die Regulierung dieser spezifischen Spleißfaktoren die Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie erhöhen und das Auftreten von Krankheiten verhindern könnte.

Die vorliegende Studie weist einige Einschränkungen auf. Die vorliegende Studie basierte auf RNA-seq-Daten aus der TCGA-Datenbank.Validierung mit anderen Datenbanken oder größeren Kohorten ist erforderlichzukünftige Studien. Zahlreiche Spleißereignisse und Spleißfaktoren, die mit dem biologischen Verhalten von OV in Verbindung gebracht werden können, wurden identifiziert und sollten in zukünftigen experimentellen Studien weiter bewertet werden.Zusammenfassend stellte die vorliegende Studie fest, dass ASevents wertvolle Prädiktoren für die Chemotherapieresistenz lieferten.Das verwendete Modell lieferte eine effiziente Risikostratifizierung zur Vorhersage der Chemotherapieresistenz bei Patienten mit OV. Ein Spleißkorrelationsnetzwerk wurde erstellt, um die potenzielle Beziehung zwischen Spleißfaktoren und AS zu untersuchen. Eine Reihe wertvoller Ziele wurden für die zukünftige Validierung identifiziert. Die vorliegende Studie klärte die Rolle von AS-Ereignissen bei der primären platinbasierten Chemoresistenz bei Patienten mit serösem Ovarialkarzinom auf und lieferte potenzielle Ziele zur Überwindung der Chemoresistenz.

Ergänzendes Material

Unterstützende Daten

Unterstützende Daten

Unterstützende Daten

Danksagungen

Nicht zutreffend.

Finanzierung

Die vorliegende Studie wurde von der National Natural Science Foundation of China (grant no. 81872125) und dem Research Fund for the Science and Welfare Career of LiaoningProvince (grant No. 20170017) unterstützt.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Die in der vorliegenden Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind beim entsprechenden Autor auf reasonablerequest erhältlich.

Beiträge der Autoren

TS und QY entwarfen die Studie. TS führte die statistischen Analysen durch und schrieb das Manuskript. QY hat das Manuskript überarbeitet und bearbeitet. Alle Autoren haben das Finale gelesen und genehmigtmanuskript.

Ethische Genehmigung und Zustimmung zur Teilnahme

Im Originalartikel der Datensätze wurden die Versuche von den lokalen institutionellen Prüfungsausschüssen aller teilnehmenden Zentren genehmigt, und von allen Patienten wurde eine Einverständniserklärung eingeholt.

Zustimmung des Patienten zur Veröffentlichung

Nicht anwendbar.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

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