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Das CHD1-Gen kodiert für ein ubiquitär exprimiertes ATP-abhängiges Chromatin-Remodeling-Protein, das die Öffnung von Chromatin reguliert und eine Rolle bei der Transkription spielt (Zusammenfassung von Pilarowski et al., 2018).

Das murine Gen ‚chromodomain helicase DNA-binding protein-1‘ (Chd1) wurde von Delmas et al. (1993) auf der Suche nach Proteinen, die ein DNA-Promotorelement binden. Das Vorhandensein von Chromo-Domänen (Chromatin Organization Modifier) und einer SNF2-verwandten Helikase / ATPase-Domäne führte zu Spekulationen, dass dieses Gen die Chromatinstruktur oder Gentranskription reguliert. Woodage et al. (1997) klonierten und charakterisierten 3 neuartige menschliche Gene, die mit dem Maus-Chd1-Gen verwandt sind, das als CHD1, CHD2 (602119) und CHD3 (602120) bezeichnet wird. Humanes CHD1 kodiert für ein 1.709-Aminosäure-Mausprotein, das zu 95,5% mit dem 1.711-Aminosäure-Maus-Chd1-Polypeptid identisch ist. Die Untersuchung von Sequenzdatenbanken ergab mehrere weitere verwandte Gene, von denen die meisten nicht bekannt waren, dass sie dem Maus-Chd1 ähnlich waren, was insgesamt 12 hochkonservierte CHD-Gene von so unterschiedlichen Organismen wie Hefen und Säugetieren ergab. Die Hauptregion der Sequenzvariation liegt im C-terminalen Teil der Proteine, einer Region mit DNA-bindender Aktivität in Maus-Chd1. Die gezielte Deletion des einzigen CHD-Gens von Saccharomyces cerevisiae zeigte, dass Deletionsstämme gegenüber der zytotoxischen Wirkung von 6-Azauracil weniger empfindlich waren als Wildtypen. Dieser Befund schlug Woodage et al. (1997), dass ein verstärkter Transkriptionsstillstand an RNA-Polymerase-II-Pause-Stellen aufgrund einer 6-Azauracil-induzierten Nukleotid-Pool-Depletion im Deletionsstamm reduziert wurde und dass Hefe-CHD1 die Transkription inhibierte. Diese Beobachtung, zusammen mit den bekannten Rollen anderer Proteine mit Chromo- oder SNF2-verwandten Helikase / ATPase-Domänen, deutete darauf hin, dass eine Veränderung der Genexpression durch CHD-Gene durch Modifikation der Chromatinstruktur auftreten könnte, was den Zugang des Transkriptionsapparates zu seiner chromosomalen DNA-Schablone verändern könnte.

Hefe SAGA (Spt-Ada-Gcn5 Acetyltransferase) und SLIK (SAGA-like) sind 2 hoch homologe und konservierte multisubunitäre HAT-Komplexe, die bevorzugt die Histone H3 (siehe 602810) und H2B (siehe 609904) acetylieren und das Histon H2B deubiquitinieren. Pray-Grant et al. (2005) identifizierten das Chromatin-Remodeling-Protein Chd1 als Bestandteil von SAGA und SLIK. Ihre Ergebnisse zeigten, dass 1 der 2 Chromodomänen von Chd1 spezifisch mit der methylierten lys4-Markierung auf Histon H3 interagiert, die mit transkriptioneller Aktivität assoziiert ist. Darüber hinaus zeigte der SLIK-Komplex eine verstärkte Acetylierung eines methylierten Substrats, und diese Aktivität war sowohl in vitro als auch in vivo von einer funktionellen methylbindenden Chromodomäne abhängig.

Flanagan et al. (2005) beschrieben die Struktur der Tandem-Anordnung humaner CHD1-Chromodomänen und ihre Wechselwirkungen mit Histonschwänzen. Im Gegensatz zu HP1- (siehe 604478) und Polycomb- (siehe 602770) Proteinen, die einzelne Chromodomänen verwenden, um an ihre jeweiligen methylierten Histon-H3-Schwänze zu binden, kooperieren die 2 Chromodomänen von CHD1, um mit 1 methylierten H3-Schwanz zu interagieren. In: Flanagan et al. (2005) zeigten, dass die humanen CHD1-Doppelchromodomänen auf den Lysin-4-methylierten Histon-H3-Schwanz (H3K4me) abzielen, ein Markenzeichen des aktiven Chromatins. Die Methylammoniumerkennung umfasst 2 aromatische Reste, nicht den aromatischen Käfig mit 3 Resten, der von Chromodomänen von HP1- und Polycomb-Proteinen verwendet wird. Darüber hinaus blockieren einzigartige Inserts innerhalb der Chromodomäne 1 von CHD1 die erwartete Stelle der H3-Schwanzbindung, die in HP1 und Polycomb zu sehen ist, und lenken stattdessen die H3-Bindung an eine Nut an der Interchromodomänenverbindung.

Gaspar-Maia et al. (2009) zeigten, dass der Chromatin-Remodeling-Faktor Chd1 erforderlich ist, um das offene Chromatin pluripotenter embryonaler Stammzellen von Mäusen aufrechtzuerhalten. Chd1 ist ein Euchromatin-Protein, das mit den Promotoren aktiver Gene assoziiert ist, und eine Herunterregulierung von Chd1 führt zur Akkumulation von Heterochromatin. Chd1-defiziente embryonale Stammzellen sind nicht mehr pluripotent, da sie nicht in der Lage sind, primitives Endoderm hervorzubringen, und eine hohe Neigung zur neuronalen Differenzierung aufweisen. Darüber hinaus ist Chd1 für eine effiziente Reprogrammierung von Fibroblasten in den pluripotenten Stammzellzustand erforderlich. Gaspar-Maia et al. (2009) kamen zu dem Schluss, dass Chd1 für das offene Chromatin und die Pluripotenz embryonaler Stammzellen sowie für die Umprogrammierung somatischer Zellen in den pluripotenten Zustand essentiell ist.

Zhao et al. (2017) versuchte, ’synthetisch-essentielle‘ Gene bei Krebs zu identifizieren: diejenigen, die gelegentlich bei einigen Krebsarten gelöscht werden, aber fast immer im Zusammenhang mit einem spezifischen Tumorsuppressormangel erhalten bleiben. Sie postulierten, dass solche synthetisch-essentiellen Gene therapeutische Ziele bei Krebserkrankungen sein würden, die spezifische Tumorsuppressordefizite aufweisen. Zusätzlich zu den bekannten synthetisch-letalen Wechselwirkungen deckte dieser Ansatz den Chromatin-Helikase-DNA-Bindungsfaktor CHD1 als mutmaßliches synthetisch-essentielles Gen bei PTEN (601728) -defizienten Krebsarten auf. Bei PTEN-defizientem Prostata- und Brustkrebs unterdrückte die CHD1-Depletion die Zellproliferation, das Zellüberleben und das tumorigene Potenzial tiefgreifend und spezifisch. Mechanistisch stimuliert funktionelles PTEN die GSK3-beta (605004) -vermittelte Phosphorylierung von CHD1-Degrondomänen, die den CHD1-Abbau über den Beta-TrCP (BTRC; 603482) -vermittelten Ubiquitinierungs-Proteasom-Weg fördert. Umgekehrt führt ein PTEN-Mangel zu einer Stabilisierung von CHD1, was wiederum das Trimethyllysin-4-Histon H3 (H3K4me3) angreift; siehe 602810) Modifikation zur Aktivierung der Transkription des protumorigenen TNF (191160)-NF-kappa-B (siehe 164011) Gennetzwerks. Zhao et al. (2017) kamen zu dem Schluss, dass ihre Studie einen neuartigen PTEN-Signalweg bei Krebs identifizierte und einen Rahmen für die Entdeckung von verfolgbaren Zielen bei Krebserkrankungen bot, die spezifische Tumorsuppressormängel aufweisen.

Woodage et al. (1997) kartierten das humane CHD1-Gen auf 5q15-q21 durch PCR-Screening der CEPH YAC-Bibliothek.

Bei 5 nicht verwandten Mädchen mit Pilarowski-Bjornsson-Syndrom (PILBOS; 617682), Pilarowski et al. (2018) identifizierte heterozygote Missense-Mutationen im CHD1-Gen (siehe z.B. 602118.0001-602118.0004). Sie identifizierten eine heterozygote Mutation in CHD1 bei einem anderen Mädchen mit einer neurologischen Entwicklungsstörung, aber sie trug auch biallelische, wahrscheinlich pathogene Mutationen im WDR62-Gen (613583) und wurde daher nicht weiter untersucht. Alle Patienten wurden durch Studien zur Sequenzierung des gesamten Exoms und in Zusammenarbeit mit anderen Forschern über die GeneMatcher-Datenbank identifiziert. Die 5 verbleibenden Patienten hatten alle Mutationen, die den Verlust eines Arginins beeinflussten, und einige der Mutationen befanden sich in strukturell wichtigen Regionen. Zellen, die von einem der Patienten stammten, zeigten einen globalen Anstieg einer geschlossenen Chromatinmodifikation (H3K27me3) im Vergleich zu Kontrollzellen, was darauf hindeutet, dass die Mutation funktionelle Auswirkungen hatte. Bei den anderen Patienten wurden keine funktionellen In-vitro-Studien und Studien an Patientenzellen durchgeführt. Die Autoren identifizierten 3 zuvor beschriebene Patienten in großen Umfragen von Personen mit Autismus, die de novo missense (L1016V und R1203Q) und Nonsense (Leu1517fsTer) Mutationen im CHD1-Gen hatten; Die phänotypischen Informationen in diesen Berichten waren jedoch begrenzt. Ein weiterer Patient mit einer Deletion, die das RGMB-Gen (612687) und den größten Teil des CHD1-Gens umfasste, wurde berichtet, aber dieses Kind hatte keine neurologischen Entwicklungsstörungen. In: Pilarowski et al. (2018) kamen zu dem Schluss, dass Missense-Mutationen im CHD1-Gen neurologische Entwicklungsdefekte eher durch einen dominant-negativen Effekt als durch Haploinsuffizienz verursachen können.