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Das CAV1-Gen kodiert Caveolin-1, ein integrales Membranprotein, das im Endothel und in anderen Zellen der Lunge reichlich vorhanden ist. Es ist die Hauptkomponente der kolbenartigen Invaginationen der Plasmamembran, die als Caveolae bekannt sind (Zusammenfassung von Austin et al., 2012).

Glenney (1992) klonierte und sequenzierte eine humane cDNA, die Caveolin aus der Lunge kodiert. Er beobachtete eine auffallende Sequenzähnlichkeit mit dem Vesikeltransportprotein VIP21 (siehe Kurzchalia et al., 1992). Scherer et al. (1996) überprüfte die Literatur zu Caveolin. Strukturell kann Caveolin in 3 verschiedene Regionen unterteilt werden: eine hydrophile cytosolische N-terminale Domäne, eine membranspannende Region und eine hydrophile C-terminale Domäne. Die C-terminale Domäne erfährt eine Palmitoylierung (S-Acylierung) an 3 Cysteinresten, was darauf hindeutet, dass sowohl die membranspannende Region als auch die C-terminale Domäne von Caveolin mit der Membran assoziiert sind. Sie gaben an, dass Caveolin als Gerüstprotein für die Organisation und Konzentration bestimmter Caveolin-wechselwirkender Moleküle in Caveolae-Membranen fungieren kann.

Das CAV1-Gen wird als Protein voller Länge von 178 Aminosäuren in seiner Alpha-Isoform übersetzt. Mit immunhistochemischen Studien, Austin et al. (2012) fanden heraus, dass CAV1 hauptsächlich auf der Endothelzelloberfläche von Lungenarterien exprimiert wird, mit einer gewissen Färbung im Zytoplasma von Endothelzellen.

Caveolae (‚kleine Höhlen‘) sind Plasmamembranspezialisierungen, die in den meisten Zelltypen vorhanden sind. Scherer et al. (1996) stellten fest, dass sie am auffälligsten in Adipozyten sind, wo sie bis zu 20% der gesamten Plasmamembranoberfläche ausmachen. Innerhalb dieser Strukturen sind zytoplasmatisch orientierte Signalmoleküle konzentriert, darunter heterotrimere guaninnukleotidbindende Proteine (G-Proteine; siehe 600239), Src-ähnliche Kinasen (siehe 124095), Proteinkinase C-alpha (176960) und Ras-verwandte GTPasen (siehe 139150). Die caveolare Lokalisierung von Signalmolekülen kann eine kompartimentale Basis für die Integration bestimmter transmembraner Signalereignisse bieten.

Engelmann et al. (1998) untersuchte die Molekulargenetik der Caveolin-Genfamilie. Sie verglichen die genomische Organisation der Gene CAV1, CAV2 (601048) und CAV3 (601253). Das CAV1-Gen enthält 3 Exons, während das menschliche CAV2-Gen 2 Exons enthält. Die Grenzen des letzten Exons von CAV1 und CAV2 sind analog, was darauf hindeutet, dass sie durch Genduplikation entstanden sind. Das muskelspezifische CAV3 ist sowohl auf der Ebene der Sequenz als auch auf der Ebene des chromosomalen Kontexts zwischen Maus und Mensch konserviert. Caveoline mit Sequenzähnlichkeiten zu humanem CAV1 und CAV2 existieren in C. elegans.

Ghorpade et al. (2018) zeigten, dass Fettleibigkeit bei Mäusen Hepatozyten zur Synthese und Sekretion von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4; 102720) anregt, die mit Plasmafaktor Xa (siehe 613872) wirkt, um Fettgewebsmakrophagen zu entzünden. Die Stummschaltung der Expression von DPP4 in Hepatozyten unterdrückte die Entzündung des viszeralen Fettgewebes und die Insulinresistenz; ein ähnlicher Effekt wurde jedoch nicht mit dem oral verabreichten DPP4-Inhibitor Sitagliptin beobachtet. Entzündung und Insulinresistenz wurden auch unterdrückt, indem die Expression von Caveolin-1 oder PAR2 (600933) in Fettgewebsmakrophagen zum Schweigen gebracht wurde; Diese Proteine vermitteln die Wirkungen von DPP4 bzw. Ghorpade et al. (2018) kamen zu dem Schluss, dass Hepatozyten-DPP4 die Entzündung des viszeralen Fettgewebes und die Insulinresistenz bei Fettleibigkeit fördert und dass die Ausrichtung auf diesen Weg metabolische Vorteile haben kann, die sich von denen unterscheiden, die mit oralen DPP4-Inhibitoren beobachtet werden.

Scherer et al. (1995) zeigten, dass murine Cav 1 mRNA, aber 2 Caveolin-Isoformen kodiert, die sich um etwa 3 kD unterscheiden. Sie nannten die 2 Isoformen Alpha- und Beta-Caveolin. Alpha-Caveolin enthält die Reste 1-178; Methionin-32 wirkt als interne Translationsinitiationsstelle, um das kürzere Beta-Caveolin zu bilden. Die Autoren gaben an, dass beide Caveolin-Isoformen auf Caveolen abzielen, Homooligomere bilden und mit G-Proteinen interagieren. Alpha- und Beta-Caveolin nehmen jedoch eine deutliche, aber überlappende subzelluläre Verteilung in intakten Zellen an und nur Beta-Caveolin wird in vivo an Serinresten phosphoryliert. Diese Ergebnisse legten den Autoren nahe, dass die Koexpression von Alpha- und Beta-Caveolin innerhalb einer einzelnen Zelle verwendet werden kann, um mindestens 2 verschiedene Subpopulationen von Caveolen zu erzeugen, die durch eine spezifische Caveolin-assoziierte Serinkinase differentiell reguliert werden können. Scherer et al. (1996) fanden heraus, dass die Reste 82-101 von murinem Caveolin-1 die basale GTPase-Aktivität gereinigter heterotrimerer G-Proteine funktionell unterdrückten, während die entsprechende Region von Caveolin-2 (die zu 30% identisch ist) eine stimulierende Wirkung hatte.

Wary et al. (1998) zeigten, dass Caveolin-1 als Membranadapter fungiert, um die Integrin-alpha-Untereinheit (siehe 603963) mit der Tyrosinkinase FYN (137025) zu verbinden. Bei der Integrin-Ligation wird FYN aktiviert und bindet über seine SH3-Domäne an SHC (600560). SHC wird anschließend an Tyrosin-317 phosphoryliert und rekrutiert GRB2 (108355). Diese Abfolge von Ereignissen ist notwendig, um Integrine an den Ras-ERK-Signalweg anzukoppeln und das Fortschreiten des Zellzyklus zu fördern.

Zusätzlich zur Rolle von Mutationen in CAV3 bei der Muskeldystrophie des Gliedmaßengürtels haben Engelman et al. (1998) überprüften die Zellkultur- und biochemischen Befunde, die darauf hindeuten, dass vererbbare Unterschiede in der Interaktion zwischen Caveolinen und ihren Partnern auch zu anderen Erkrankungen führen können. Sie überprüften den Beweis, dass CAV1 ein Tumorsuppressorgen und ein negativer Regulator der Ras-p42 / 44 MAP-Kinase-Kaskade ist. Verlust der Heterozygotie Analyse impliziert 7q31.1 bei der Pathogenese mehrerer Krebsarten, einschließlich Brust-, Eierstock-, Prostata- und Kolorektalkarzinomen sowie Uterussarkomen und Leiomyomen. Yang et al. (1998) fanden erhöhte Caveolin-1-Spiegel im Zusammenhang mit Lymphknotenmetastasen bei Prostatakrebs (176807), was die Möglichkeit erhöht, dass CAV1 auch als Onkogen wirken kann. Da das CAV1 am nächsten bekannte Gen das MET-Protoonkogen (164860) ist, kann dieser Befund jedoch einfach die Koverstärkung von CAV1 zusammen mit MET widerspiegeln. MET wurde zuerst als Metastasen-assoziiertes Gen identifiziert und kloniert (Giordano et al., 1989).

Tahir et al. (2001) zeigten, dass die Caveolin-1-Expression bei primärem und metastasiertem menschlichem Prostatakrebs nach Androgenablationstherapie signifikant erhöht ist. Sie zeigten auch, dass Caveolin-1 von androgenunempfindlichen Prostatakrebszellen sezerniert wird und dass diese Sekretion durch Steroidhormone reguliert wird. Ihre Gesamtergebnisse etablierten Caveolin-1 als autokrinen / parakrinen Faktor, der mit androgenunempfindlichem Prostatakrebs assoziiert ist. Sie schlugen vor, dass Caveolin-1 ein therapeutisches Ziel bei Prostatakrebs sein könnte.

Engelmann et al. (1998) untersuchten die Rolle von Caveolen und Caveolinen bei der Insulinsignalisierung und damit ihre mögliche Rolle bei Diabetes. Sie überprüften auch die Rolle von Caveolen und Caveolinen bei der Verarbeitung von A-Beta-Amyloid-Peptid (APP; 104760) im Gehirn und damit ihre mögliche Rolle bei der Alzheimer-Krankheit.

Engelmann et al. (1998) stellten fest, dass Caveoline mit anderen Gerüstfaktoren die Fähigkeit teilen, mehrere Komponenten eines Signalwegs zu binden. Die Existenz solcher Faktoren bietet der Zelle eindeutig eine engere Kontrolle über die Aktivierung und Unterdrückung der Signalübertragung, als es möglich wäre, wenn alle Faktoren frei im Zytoplasma diffundieren würden. Gerüste ermöglichen auch die Integration von Signaltransduktionspfaden in verschiedene Module, so dass sie die Wahrscheinlichkeit eines wahllosen Übersprechens zwischen verschiedenen Pfaden verringern. Eine neue Klasse von Krankheitsmutationen kann ans Licht kommen, bei der die Ursache der Störung das Versagen eines regulatorischen Proteins ist, richtig mit Gerüstfaktoren zu interagieren.

Aus Studien an kultivierten Rinderaortenendothelzellen haben Feron et al. (1999) abgeleitete Daten, die einen neuen Mechanismus für die Cholesterin-induzierte Beeinträchtigung der Stickoxidproduktion durch die Modulation der Caveolin-Häufigkeit in Endothelzellen etablierten. Sie schlugen vor, dass dieser Mechanismus an der Pathogenese der endothelialen Dysfunktion und den proatherogenen Wirkungen der Hypercholesterinämie beteiligt sein könnte. PrPC, die zelluläre, nichtpathogene Isoform des Prionproteins (PrP; 176640), ist ein ubiquitäres Glykoprotein, das stark in Neuronen exprimiert wird. In: Mouillet-Richard et al. (2000) verwendeten das murine neuronale Differenzierungsmodell 1C11, um nach PrPC-abhängiger Signaltransduktion durch antikörpervermittelte Vernetzung zu suchen. Sie beobachteten eine caveolin-1-abhängige Kopplung von PrPC an die Tyrosinkinase FYN. In: Mouillet-Richard et al. (2000) schlugen vor, dass Clathrin (siehe 118960) ebenfalls zu dieser Kopplung beitragen könnte.

Ohnuma et al. (2004) zeigten, dass CD26 (102720) an die Gerüstdomäne von CAV1 auf Antigen-präsentierenden Zellen bindet. Die Bindung erfolgt über Reste 201 bis 226 von CD26 zusammen mit der serinkatalytischen Stelle an Position 630. Bei Monozyten, die Tetanustoxoid (TT) -Antigene exprimieren, führte die CD26-CAV1-Wechselwirkung zu CAV1-Phosphorylierung, NFKB (siehe 164011) -Aktivierung und Hochregulation von CD86 (601020). Die Reduktion der CAV1-Expression hemmte die CD26-vermittelte Hochregulation von CD86 und hob die CD26-vermittelte Verstärkung der TT-induzierten T-Zell-Proliferation auf. Ohnuma et al. (2004) kamen zu dem Schluss, dass die CD26-CAV1-Interaktion eine Rolle bei der CD86-Hochregulation auf Antigen-beladenen Monozyten und der anschließenden Interaktion von CD86 mit CD28 auf T-Zellen spielt, was zu einer antigen-spezifischen T-Zell-Aktivierung führt.

Hovanessian et al. (2004) identifizierten ein konserviertes CAV1-bindendes Motiv im Transmembran-Hüllglykoprotein gp41 des humanen Immundefizienzvirus (HIV). Die Immunpräzipitationsanalyse zeigte, dass gp41 und synthetische Peptide, die das CAV1-bindende Motiv enthielten, CAV1 banden. Kaninchenantikörper gegen die synthetischen Peptide hemmten die T-Lymphozyteninfektion durch HIV-Primärisolate. Hovanessian et al. (2004) stellten fest, dass Antikörper gegen die Peptide bei HIV-infizierten Personen selten sind, und schlugen vor, dass die Peptide als universeller B-Zell-Epitop-Impfstoff oder als Immuntherapeutika nützlich sein könnten.

Pelkmans und Zerial (2005) untersuchten die Rolle von Kinasen in der Dynamik von Hohlräumen. Sie entdeckten, dass Caveolen nach anderen Prinzipien arbeiten als der klassische Membranhandel. Erstens enthält jede Kaveolarschicht eine festgelegte Anzahl (1 ‚Quantum‘) von Caveolin-1-Molekülen. Zweitens werden Kaveolen entweder wie in stationären multicaveolären Strukturen an der Plasmamembran gespeichert oder durchlaufen kontinuierliche Zyklen der Spaltung und Fusion mit der Plasmamembran in einem kleinen Volumen unter der Oberfläche, ohne die Kaveolarschicht zu zerlegen. Drittens verschiebt ein Schaltermechanismus Caveolen von diesem lokalisierten Zyklus zum zytoplasmatischen Langstreckentransport. Pelkmans und Zerial (2005) identifizierten 6 Kinasen, die verschiedene Schritte des Caveolarzyklus regulieren. Ihre Beobachtungen enthüllten neue Prinzipien im Caveolae-Handel und deuteten darauf hin, dass die dynamischen Eigenschaften von Caveolen und ihre Transportkompetenz durch verschiedene Kinasen reguliert werden, die auf mehreren Ebenen arbeiten.

Yamamoto et al. (2006) präsentierten Beweise dafür, dass LRP6 (603507) mit Caveolin in menschlichen Zelllinien internalisiert ist und dass die Komponenten dieses Endozytenweges für die WNT3A (606359) -induzierte Internalisierung von LRP6 und für die Akkumulation von Beta-Catenin (CTNNB1; 116806) erforderlich sind. Die Daten legen nahe, dass WNT3A die Interaktion von LRP6 mit Caveolin auslöst und die Rekrutierung von AXIN (AXIN1; 603816) zu LRP6 fördert, das durch GSK3B (605004) phosphoryliert wird, und dass Caveolin dadurch die Bindung von Beta-Catenin an AXIN hemmt. Yamamoto et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass Caveolin eine entscheidende Rolle bei der Induktion der Internalisierung von LRP6 und der Aktivierung des WNT / Beta-Catenin-Signalwegs spielt.

Unter Verwendung von Microarray-, immunhistochemischen, RT-PCR- und Immunoblot-Analysen haben Wang et al. (2006) fanden heraus, dass die Expression von CAV1 im Lungengewebe und in KRT19 (148020) -positiven Epithelzellen signifikant reduziert war, jedoch nicht in CD31 (PECAM1; 173445) -positiven Endothelzellen von Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF; 178500) im Vergleich zu Kontrollen. Die Übertragung von Cav1 in Mäuse unterdrückte Bleomycin-induzierte IPF. Die Behandlung von menschlichen Lungenfibroblasten mit TGFB (190180) verringerte die CAV1-mRNA- und Proteinexpression. CAV1 unterdrückte die TGFB-induzierte extrazelluläre Matrix (ECM) -Produktion über den JNK (MAPK8; 601158) -Signalweg und modulierte SMAD (z. B. SMAD3; 603109) -Signalisierung durch Fibroblasten. In: Wang et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass CAV1 die Produktion von ECM-Molekülen durch Fibroblasten hemmt, und schlugen vor, dass es ein therapeutisches Ziel für IPF-Patienten sein könnte.

Trajkovski et al. (2011) zeigten, dass die Expression der microRNAs miR103 (613187) und miR107 (613189) bei adipösen Mäusen hochreguliert ist. Die Stummschaltung von miR103 und miR107 führte zu einer verbesserten Glukosehomöostase und Insulinsensitivität. Im Gegensatz dazu war die Verstärkung der miR103 / 107-Funktion in Leber oder Fett ausreichend, um eine gestörte Glukosehomöostase zu induzieren. Trajkovski et al. (2011) identifizierten Caveolin-1, einen kritischen Regulator des Insulinrezeptors (INSR; 147670), als direktes Zielgen von miR103 / 107. Sie zeigten, dass Caveolin-1 bei Inaktivierung von miR103 / 107 in Adipozyten hochreguliert wird und dass dies mit einer Stabilisierung des Insulinrezeptors, einer verbesserten Insulinsignalisierung, einer verringerten Adipozytengröße und einer verbesserten insulinstimulierten Glukoseaufnahme einhergeht. Trajkovski et al. (2011) kamen zu dem Schluss, dass ihre Ergebnisse die zentrale Bedeutung von miR103 / 107 für die Insulinsensitivität zeigten, und identifizierten ein neues Ziel für die Behandlung von Typ-2-Diabetes und Fettleibigkeit.

Proteine, die eine F-BAR-Domäne enthalten, wie PACSIN2 (604960), regulieren die Dynamik und Biegung der Membran. In: Senju et al. (2011) fanden heraus, dass eine Überexpression der PACSIN2-F-BAR-Domäne in HeLa-Zellen die Lokalisation von CAV1 veränderte und netzartige Plasmamembran-Invaginationen verursachte. Die isolierte F-BAR-Domäne von PACSIN2 bindet den N-Terminus von CAV1 stärker als PACSIN2 in voller Länge. In: Senju et al. (2011) stellten fest, dass eine intramolekulare Wechselwirkung zwischen den SH3- und F-BAR-Domänen von PACSIN2 autoinhibitorisch war und dass CAV1 diese Wechselwirkung unterbrach. Zusätzlich zur Bindung von CAV1 bindet die F-BAR-Domäne von PACSIN2 gleichzeitig die Plasmamembran und induziert die Membrantubulation. Der Knockdown von PACSIN2 in HeLa-Zellen über kleine interferierende RNA reduzierte die Anzahl der CAV1-positiven Invaginationen, erhöhte den Durchmesser der Caveolae-Hälse, erhöhte die Caveolae-Tiefe und störte die Rekrutierung von Dynamin-2 (DNM2; 602378) für die Caveolae-Spaltung.

Lanciotti et al. (2012) fanden heraus, dass MLC1 (605908), TRPV4 (605427), HEPACAM (611642), Syntrophin (siehe 601017), Caveolin-1, Kir4.1 (KCNJ10; 602208) und AQP4 (600308) zu einem Na, K-ATPase-assoziierten Multiproteinkomplex zusammengebaut wurden. In Ratten- und menschlichen Astrozytenzelllinien vermittelte dieser Na, K-ATPase-Komplex eine schwellungsinduzierte cytosolische Calciumzunahme und Volumenwiederherstellung als Reaktion auf hyposmotischen Stress. MLC1, das direkt mit der Na, K-ATPase Beta-1-Untereinheit (ATP1B1; 182330) assoziiert ist, und die Plasmamembranexpression von MLC1 waren für die Assemblierung des Na, K-ATPase-Komplexes erforderlich. TRPV4 war für den Calciumzufluss erforderlich, und AQP4 wurde nach hyposmotischem Stress in den Komplex rekrutiert.

Die Gene, die für murines Caveolin-1 und -2 kodieren, sind innerhalb der A2-Region des Mauschromosoms 6 kolokalisiert (Engelman et al., 1998). Von FISCH, Engelman et al. (1998) kartierten CAV1 und CAV2 auf Chromosom 7q31.1-q31.2. (CA) n Mikrosatelliten-Wiederholungsmarker Die Analyse der CAV-Genomklone ergab, dass sie den Marker D7S522 enthalten, der sich bei 7q31.1 befindet. So haben Engelman et al. (1998, 1998) zeigten, dass die 2 menschlichen Gene in einer Region konservierter Syntenie mit murinem 6-A2 abgebildet werden. Das humane CAV3-Gen bildet 3p25 ab, entsprechend der Mausregion 6-E1.

Angeborene generalisierte Lipodystrophie, Typ 3

Bei einer 20-jährigen Frau, die von blutsverwandten brasilianischen Eltern geboren wurde, mit angeborener generalisierter Lipodystrophie Typ 3 (CGL3; 612526) ohne Mutation in den Genen, die entweder für Seipin (606158) oder AGPAT2 (603100) kodieren, Kim in: et al. (2008) identifizierten eine homozygote vorzeitige Terminierungsmutation in CAV1 (601047.0001). Die Mutation beeinflusste sowohl die Alpha- und Beta-CAV1-Isoformen als auch die Ablation der CAV1-Expression in Hautfibroblasten. In: Kim et al. (2008) wählten CAV1 aufgrund seiner Beteiligung an der Insulinsignalisierung und der Lipidhomöostase als Kandidatengen aus. CAV1 ist eine wichtige strukturelle Komponente von Plasmamembran-Hohlräumen, und Cav1-defiziente Mäuse zeigen einen fortschreitenden Verlust von Fettgewebe und Insulinresistenz. CAV1-Mutationen wurden bei 3 weiteren Patienten mit der Störung, die keine Seipin- oder AGPAT2-Mutationen aufwiesen, nicht gefunden.

Familiäre partielle Lipodystrophie, Typ 7

Bei einem Vater und einer Tochter mit familiärer partieller Lipodystrophie Typ 7 (FPLD7; 606721), Cao et al. (2008) identifizierten eine heterozygote trunkierende Mutation im CAV1-Gen (601047.0004). In 4 anderen Lipodystrophie-assoziierten Genen wurden keine kodierenden Sequenzmutationen gefunden. Das CAV1-Gen wurde für die Studie ausgewählt, da Mausmodelle mit Cav1-Mangel einige ähnliche Merkmale aufweisen (Razani et al., 2002). Der schwerere neurologische Phänotyp in der Tochter deutete darauf hin, dass andere Faktoren, entweder genetisch oder nicht genetisch, den Schweregrad des Phänotyps modulieren können. Ein nicht verwandter Patient mit partieller Lipodystrophie ohne okuläre oder neurologische Befunde hatte eine heterozygote -88delC-Mutation in der nicht translatierten 5-Prime-Region des CAV1-Gens mit einer möglichen Auswirkung auf den Leserahmen. Die 2 Probanden wurden aus einer Kohorte von 60 Patienten mit partieller Lipodystrophie ermittelt, die auf CAV1-Mutationen untersucht wurden.

In 2 unabhängigen Patienten mit FPLD7, Garg et al. (2015) identifizierte de novo heterozygote trunkierende Mutationen im CAV1-Gen (Q142X; 601047.0005 und F160X; 601047.0006). Patientenfibroblasten zeigten eine signifikant reduzierte Expression von CAV1 im Vergleich zu Kontrollen, aber es gab keine Unterschiede in der Anzahl oder Morphologie von Caveolen im Vergleich zu Kontrollen.

Primäre pulmonale Hypertonie 3

Bei betroffenen Mitgliedern einer 3-Generationen-Familie mit autosomal dominanter primärer pulmonaler Hypertonie-3 (PPH3; 615343), Austin et al. (2012) identifizierte eine heterozygote trunkierende Mutation im CAV1-Gen (601047.0002). Die Mutation, die durch Ganz-Exom-Sequenzierung identifiziert und durch Sanger-Sequenzierung bestätigt wurde, segregierte mit der Störung in der Familie und wurde nicht in mehreren großen Exom-Kontrolldatenbanken oder 1.000 ethnisch übereinstimmenden Kontrollen gefunden. Mehrere nicht betroffene Familienmitglieder trugen auch die Mutation, was auf eine unvollständige Penetranz hinweist. Das Alter bei der Diagnose lag zwischen 4 und 67 Jahren, und spätere Generationen zeigten einen früheren Beginn der Störung. Die CAV1-Proteinspiegel waren bei Patientenfibroblasten im Vergleich zu Kontrollen erniedrigt. Die Sequenzierung dieses Gens bei 260 weiteren Patienten mit der Störung identifizierte eine De-novo-Trunkierungsmutation (601047.0003) bei 1 Patienten mit Beginn im Säuglingsalter, was darauf hindeutet, dass es sich um eine seltene Ursache für PPH handelt. Das Lungengewebe des Patienten zeigte eine verminderte CAV1-Expression. In: Austin et al. (2012) schlugen vor, dass beide Mutationen die Verankerung von Caveolen an der Plasmamembran stören könnten. Cav1 Knockout Mäuse entwickeln pulmonale Hypertonie (Drab et al., 2001; Zhao et al., 2002; Zhao et al., 2009), die die Pathogenität der von Austin et al. (2012). Die Ergebnisse unterstrichen die Bedeutung von Caveolen für die Homöostase des Lungengefäßsystems.

Assoziationen bis zur Bestätigung

Bei einer 3-jährigen Frau mit neonatalem Progeroid-Aussehen, Lipodystrophie, pulmonaler Hypertonie, Cutis marmorata, Fütterungsschwierigkeiten und Gedeihversagen haben Schrauwen et al. (2015) identifizierten heterozygote Mutationen in den Genen CAV1, AGPAT2 und LPIN1 (605518), die alle eine wichtige Rolle bei der Biosynthese von Triacylglycerin im Fettgewebe spielen.

Durch gezielte Störung von Caveolin-1, Drab et al. (2001) generierte Mäuse, denen Caveolae fehlten. Das Fehlen dieser Organelle beeinträchtigte die Stickoxid- und Calciumsignalisierung in einem Herz-Kreislauf-System, was zu Aberrationen der endothelabhängigen Entspannung, Kontraktilität und Aufrechterhaltung des myogenen Tonus führte. Darüber hinaus zeigten die Lungen von Knockout-Mäusen eine Verdickung der Alveolarsepten, die durch unkontrollierte Endothelzellproliferation und Fibrose verursacht wurde, was zu schweren körperlichen Einschränkungen bei Caveolin-1-gestörten Mäusen führte. So haben Drab et al. (2001) kamen zu dem Schluss, dass Caveolin-1 und Caveolae eine grundlegende Rolle bei der Organisation mehrerer Signalwege in der Zelle spielen.

Durch homologe Rekombination, Razani et al. (2001) schuf Cav1-Null-Mäuse, die lebensfähig und fruchtbar waren. In Geweben und kultivierten embryonalen Fibroblasten aus den Cav1-Null-Mäusen beobachteten sie einen Mangel an Caveolae-Bildung, Abbau und Umverteilung von Cav2, Defekte in der Endozytose von Albumin (ein Caveolar-Ligand) und einen hyperproliferativen Phänotyp. In Lungenendothelzellen beobachteten die Autoren verdickte Alveolarsepten und Hyperzellularität sowie eine Zunahme der Anzahl vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktorrezeptoren (191306) -positiver Endothelzellen. Cav1-Null-Mäuse zeigten im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwistern in einem Schwimmtest eine Belastungsintoleranz. Durch Messung der physiologischen Reaktion von Aortenringen auf verschiedene Reize, Razani et al. (2001) stellten fest, dass Cav1-defiziente Mäuse abnormale Vasokonstriktions- und Vasorelaxationsreaktionen zeigten. Sie beobachteten, dass eNOS (NOS3; 163729) wurde die Aktivität bei Cav1-Null-Tieren hochreguliert, und diese Aktivität konnte durch einen spezifischen NOS-Inhibitor abgestumpft werden. In: Razani et al. (2001) kamen zu dem Schluss, dass die Cav1-Expression erforderlich ist, um das Cav2-Proteinprodukt zu stabilisieren, die caveoläre Endozytose spezifischer Liganden zu vermitteln, die Proliferation bestimmter Zelltypen negativ zu regulieren und eine tonische Hemmung der eNOS-Aktivität in Endothelzellen bereitzustellen.

Razani et al. (2002) fanden heraus, dass ältere Cav1-Null-Mäuse ein geringeres Körpergewicht hatten und im Vergleich zum Wildtyp resistent gegen ernährungsbedingte Fettleibigkeit waren. Adipozyten von Cav1-Null-Mäusen fehlten Caveolae-Membranen. Schon früh betraf ein Mangel an Cav1 selektiv nur das weibliche Brustdrüsenfettpolster und führte zu einer fast vollständigen Ablation der hypodermalen Fettschicht. Mit zunehmendem Alter kam es zu einer systemischen Dekompensation der Lipidakkumulation, was zu kleineren Fettpolstern, einem verringerten Durchmesser der Adipozytenzellen und einem schlecht differenzierten / hyperzellulären weißen Fettparenchym führte. Laborstudien zeigten, dass Cav1-Null-Mäuse stark erhöhte Triglycerid- und freie Fettsäurespiegel aufwiesen, obwohl Insulin-, Glukose- und Cholesterinspiegel normal waren. Der Phänotyp des mageren Körpers und die Stoffwechseldefekte, die bei diesen Mäusen beobachtet wurden, deuteten auf eine Rolle von CAV1 bei der systemischen Lipidhomöostase in vivo hin.

Um die in vivo Bedeutung von Caveolinen bei Säugetieren zu untersuchen, haben Zhao et al. (2002) erzeugten Mäuse, denen das Cav1-Gen fehlte, und zeigten, dass in seiner Abwesenheit keine Caveolae-Strukturen in mehreren Nichtmuskelzelltypen beobachtet wurden. Obwohl die homozygot-Null-Mäuse lebensfähig waren, identifizierten histologische Untersuchung und Echokardiographie ein Spektrum von Merkmalen der dilatativen Kardiomyopathie in der linken Ventrikelkammer der Cav1-defizienten Herzen, einschließlich eines vergrößerten Ventrikelkammerdurchmessers, einer dünnen hinteren Wand und einer verminderten Kontraktilität. Diese Tiere hatten auch eine ausgeprägte rechtsventrikuläre Hypertrophie, was auf einen chronischen Anstieg des Lungenarteriendrucks hindeutet. Die direkte Messung des Pulmonalarteriendrucks und die histologische Analyse zeigten, dass die homozygot-Null-Mäuse eine pulmonale Hypertonie aufwiesen, die möglicherweise zur Hypertrophie des rechten Ventrikels beigetragen hat. Darüber hinaus führte der Verlust von Cav1 zu einem dramatischen Anstieg der systemischen Stickoxidwerte. Zhao et al. (2002) lieferte in vivo den Nachweis, dass Caveolin-1 für die Kontrolle des systemischen Stickoxidspiegels und der normalen kardiopulmonalen Funktion unerlässlich ist.

Zhao et al. (2009) zeigten, dass pulmonaler vaskulärer Umbau und pulmonale Hypertonie bei Cav1 – / – Mäusen auf eine erhöhte Nos3-Aktivität zurückzuführen sind. Die Behandlung von Cav1 – / – Mäusen mit einem Superoxidfänger oder einem NOS-Inhibitor kehrte den Phänotyp um. Bei Cav1 – / – Mäusen führte die Nos3-Aktivierung zu einer beeinträchtigten Pkg (PRKG1; 176894) -Aktivität durch Tyrosinnitrierung, und eine Überexpression von Pkg wirkte der pulmonalen Hypertonie bei Cav1 – / – Mäusen entgegen. Die Untersuchung von Lungengewebe von Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ergab eine erhöhte NOS3-Aktivität, eine verminderte CAV1-Expression und eine erhöhte Tyrosinnitration von PKG bei gleichzeitiger kompensatorischer Erhöhung der PKG-Expression, was die Beobachtungen bei Mäusen rekapituliert.

Während einer Gefäßverletzung führt die Proliferation und Migration glatter Muskelzellen zur Bildung von Neointima, die durch Kohlenmonoxid (CO), ein Nebenprodukt der Hämoxygenase-1 (HMOX1; 141250) -Aktivität, gehemmt wird. In: Kim et al. (2005) fanden heraus, dass die Hemmung der Intimahyperplasie durch CO in einem Gefäßverletzungsmodell bei Ratten eine verstärkte Expression von Cav1 in glatten Gefäßmuskeln über eine Signalkaskade mit cGMP und p38 MAPK beinhaltete (MAPK14; 600289). CO konnte die Zellproliferation in Abwesenheit der Cav1-Expression nicht hemmen.

Yu et al. (2006) fanden heraus, dass die Ligation der linken äußeren Halsschlagader für 14 Tage, um den Blutfluss zu senken, den Lumendurchmesser der Halsschlagadern von Wildtyp-Mäusen reduzierte. Bei Cav1-Null-Mäusen verringerte die Abnahme des Blutflusses nicht den Lumendurchmesser, sondern erhöhte paradoxerweise die Wanddicke und die Zellproliferation. In isolierten unter Druck stehenden Halsschlagadern war die flussvermittelte Dilatation in Cav1-Null-Arterien im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen deutlich reduziert. Diese Beeinträchtigung als Reaktion auf den Fluss wurde durch Rekonstitution von Cav1 in das Endothel gerettet. Yu et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass endotheliale Hohlräume und Hohlräume sowohl für eine schnelle als auch für eine langfristige Mechanotransduktion in intakten Blutgefäßen notwendig sind.

Fernandez et al. (2006) fanden heraus, dass Cav1-Null-Mäuse nach partieller Hepatektomie eine gestörte Leberregeneration und ein geringes Überleben aufwiesen. Hepatozyten zeigten eine dramatisch reduzierte Lipidtröpfchenakkumulation und durchliefen den Zellteilungszyklus nicht. Die Behandlung von Cav1-Null-Mäusen mit Glukose, die im Vergleich zu Lipiden ein vorherrschendes Energiesubstrat ist, erhöhte das Überleben drastisch und stellte das Fortschreiten des Zellzyklus wieder her. So haben Fernandez et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass Caveolin-1 eine entscheidende Rolle in den Mechanismen spielt, die den Lipidstoffwechsel mit der proliferativen Reaktion in der Leber nach einer Zellverletzung koordinieren.