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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da das spröde Hornhautsyndrom-1 (BCS1) durch eine homozygote Mutation im ZNF469-Gen (612078) auf Chromosom 16q24 verursacht wird.

Das spröde Hornhautsyndrom (BCS) ist gekennzeichnet durch blaue Skleren, Hornhautruptur nach geringfügigem Trauma, Keratokonus oder Keratoglobus, Hyperelastizität der Haut und Hypermobilität der Gelenke (Al-Hussain et al., 2004). Es wird als eine Form des Ehlers-Danlos-Syndroms klassifiziert (Malfait et al., 2017).

Genetische Heterogenität des spröden Hornhautsyndroms

Das spröde Hornhautsyndrom-2 (BCS2; 614170) wird durch Mutation im PRDM5-Gen (614161) auf Chromosom 4q27 verursacht.

Der kyphoskoliotische Typ des Ehlers-Danlos-Syndroms (EDS VI; 225400) wurde einmal in EDS VIA (mit Lysylhydroxylase-Mangel) und EDS VIB (mit normaler Lysylhydroxylase-Aktivität) getrennt. Die Bezeichnung EDS VIB wurde dann gedacht, um die spröde Hornhaut-Syndrom gehören. Eine andere Entität, die früher EDS VIB genannt wurde, ist jetzt als Musculocontractural-Typ von EDS (601776) bekannt, der durch Mutation im CHST14-Gen (608429) verursacht wird.

Bertelsen (1968) beschrieb eine Schwester und einen Bruder, die von Cousineltern ersten Grades geboren wurden, mit blauen Skleren und brüchigen Hornhäuten. Es wurde festgestellt, dass die Schwester bei der Geburt blaue Skleren hatte, und im Alter 2 Jahre, Sie hatte nach einem leichten Sturz eine gerissene rechte Hornhaut. Die Reparatur war erfolglos und das Auge war enukleiert. Ein Jahr später, sie präsentiert mit Bruch der linken Hornhaut, wieder nach leichten indirekten Trauma. Die Wunde schloss sich mit der Zeit erfolgreich, aber das Auge wurde später amaurotisch, vermutlich aufgrund einer Netzhautablösung; Außerdem war der Hornhautdurchmesser dieses Auges erheblich größer als normal (14 mm). Ihr jüngerer Bruder hatte auch extrem blaue Skleren, und die Augenuntersuchung im Alter von 1 Monat zeigte Hornhautdurchmesser von 11 mm, tiefer als die normale Vorderkammer, und 10-Dioptrien-Myopie. Im Alter von 1 Jahr betrug der Hornhautdurchmesser 12 mm mit normaler Krümmung, und die Spaltlampenuntersuchung unter Narkose zeigte eine sehr dünne Hornhaut, die etwa ein Drittel der normalen Dicke betrug, mit einer tiefer als normalen Vorderkammer. Fundi waren normal, und es gab keine Hinweise auf ausgegrabene Scheiben. Er hatte bei der Geburt eine Fraktur des distalen Humerus erlitten, aber die Röntgenuntersuchung zeigte eine normale Knochendichte und es traten keine weiteren Frakturen auf. Die mikroskopische Untersuchung des enukleierten Auges der Schwester zeigte, dass die Hornhautverdünnung auf der Bowman-Membran und der Substantia propria lokalisiert war, von denen Bertelsen (1968) feststellte, dass sie mesodermalen Ursprungs sind wie die Sklera; Die Dicke der Descemet-Membran und des Endothels war nicht betroffen. Die Ausdünnung der Hornhaut und der Sklera war teilweise auf eine verringerte Anzahl von Lamellen und teilweise auf eine Verringerung der Dicke einzelner Lamellen zurückzuführen, die ebenfalls eine übermäßige Menge an retikulären Fasern enthielten. Das Hornhautepithel hatte eine normale Anzahl von Zellschichten. Bertelsen (1968) kam zu dem Schluss, dass dieser Phänotyp eine mesodermale Dysgenese darstellt. Die Eltern, 2 Schwestern und ein Bruder hatten normale Augen ohne Kurzsichtigkeit. Die betroffenen Geschwister zeigten keine Anzeichen eines Marfan-Syndroms (siehe 154700) oder eines Ehlers-Danlos-Syndroms, und es gab keine Familiengeschichte von Knochenbrüchigkeit.

Stein et al. (1968) berichteten über spröde Hornhaut im Zusammenhang mit blauer Sklera bei 2 tunesischen jüdischen Brüdern mit blutsverwandten Eltern, was auf eine autosomal-rezessive Vererbung hinweist. In: Hyams et al. (1969) berichtete über einen betroffenen tunesischen jüdischen Jungen, der möglicherweise mit den Patienten von Stein et al. (1968) weil ‚die beiden Familien aus derselben Stadt in Tunesien stammen. Badtke (1941) berichtete von 2 Schwestern, geboren von blutsverwandten Eltern, mit blauen Skleren und Keratokonus aus Südtirol. Tucker (1959) berichtete über die Störung bei einem Bruder und einer Schwester mit Cousin ersten Grades, und Arkin (1964) beschrieb einen betroffenen 17-jährigen Jungen. Die Funktionen enthalten blaue Skleren; große, trübe, dünne, gewölbte Hornhaut, die schon früh im Leben festgestellt wurde und den Buphthalmus nachahmt, aber von normalem Augeninnendruck begleitet wird; Zerbrechlichkeit der Hornhaut mit wiederholtem Bruch; Zahnanomalien, die denen der Osteogenesis imperfecta ähneln; abnormale Neigung zum Knochenbruch; lange, schlanke, überstreckbare Finger; und Hernie. Die tunesischen Fälle von Stein et al. (1968) und Hyams et al. (1969) hatte rote Haare, ein ausreichend ungewöhnlicher Befund in dieser Gruppe, um den Autoren vorzuschlagen, dass es ein Teil des Syndroms war. Beim Keratoglobus ist die Ausdünnung der Hornhaut verallgemeinert oder in der Peripherie, während sie beim Keratokonus hauptsächlich zentral ist.

Greenfield et al. (1973) berichtete von 2 betroffenen Geschwistern mit Cousin ersten Grades.

Judisch et al. (1976) untersuchten 2 Brüder mit Fragilitas oculi und anderen Anomalien und fanden eine normale Lysylhydroxylase-Aktivität, wodurch die Störung von EDS VIA unterschieden wurde. In: Cadle et al. (1985) untersuchten 3 Schwestern mit EDS VI-Phänotyp, aber normaler Lysylhydroxylase und dem zusätzlichen Merkmal der Makrozephalie. Bei der Überprüfung wurde der Schluss gezogen, dass die 2 von Judisch et al. (1976) hatte auch Makrozephalie, und Cadle et al. (1985) schlugen vor, dass Makrozephalie und EDS VI-Phänotyp eine rezessive Entität waren.

Ticho et al. (1980) beschrieben einen Bruder und eine Schwester im Alter von 16 und 8 Jahren mit roten Haaren, blauer Sklera, gleichmäßigem Keratoglobus und extrem dünnen Hornhäuten mit mehreren Leukomaten aus früheren spontanen Perforationen. Es wurden keine systemischen Manifestationen gefunden und Blutuntersuchungen waren normal. Ihre 3 Geschwister und ihre Eltern, Cousins ersten Grades tunesischer jüdischer Herkunft, hatten dunkle Haare und keine Abnormalität der Augen.

Zlotogora et al. (1990) identifizierten 2 Gruppen von Patienten mit dem spröden Hornhautsyndrom. Die erste Gruppe, bestehend aus 5 Familien tunesisch-jüdischer Herkunft, war bei allen Betroffenen durch rote Haare gekennzeichnet. In der zweiten Gruppe zeigten 9 Familien unterschiedlicher ethnischer Herkunft eine normale Verteilung der Haarfarbe bei den Betroffenen. Zlotogora et al. (1990) schlugen vor, dass der Locus für das Gen eng mit dem Locus für ein Gen verbunden sein könnte, das für die Haarfarbe verantwortlich ist, mit einem Verknüpfungsungleichgewicht bei tunesischen Juden.

Royce et al. (1990) beschrieben spröde Hornhaut und blaue Skleren in Verbindung mit roten Haaren bei der 4-jährigen Tochter gesunder, blutsverwandter syrischer Eltern. Weitere Merkmale waren Gelenküberdehnung, weiche Haut und dysplastische Ohrmuscheln mit ungewöhnlich weichem Knorpel. Die Elektronenmikroskopie zeigte dramatische ultrastrukturelle Veränderungen in der Dermis: Über ihre gesamte Dicke verteilt waren 20-60 Mikron breite Löcher oder faserfreie Räume, die mit amorphem Material gefüllt waren.

Al-Hussain et al. (2004) beschrieben 23 Patienten mit sprödem Hornhautsyndrom aus 13 Familien aus dem Nahen Osten (9 aus Saudi-Arabien, 2 aus Syrien, 1 aus Jordanien und 1 aus dem Jemen). Insgesamt wurden bei 17 Patienten 28 Hornhautrupturen festgestellt; 9 dieser Patienten hatten bilaterale Rupturen. Im Alter von 4 Jahren hatten 50% der Patienten eine Hornhautruptur. Blaue Skleren waren bei allen 22 untersuchten Patienten vorhanden, und 20 Patienten hatten Gelenklaxität. Die meisten Patienten hatten auch Hauthyperelastizität ohne übermäßige Zerbrechlichkeit. Alle 19 biochemisch untersuchten Patienten zeigten eine normale Lysylhydroxylase-Aktivität.

Christensen et al. (2010) untersuchten erneut einen Bruder und eine Schwester mit sprödem Hornhautsyndrom, die ursprünglich von Bertelsen (1968) als Dysgenesis mesodermalis corneae et sclera gemeldet wurden. Beide Geschwister, die norwegischen Eltern des ersten Cousins geboren wurden, hatten deutlich blaue Skleren und eine dünne Hornhaut. Bei dem Mädchen trat nach einem leichten indirekten Trauma in beiden Augen ein Bruch der Hornhaut auf. Megalocornea, tiefe Vorderkammern und schwere Myopie waren vorhanden. Christensen et al. (2010) untersuchte 8 Mitglieder in 3 Generationen der Familie. Im Alter von 42 bzw. 48 Jahren waren beide Betroffenen aufgrund von Netzhautablösung und sekundärem Glaukom blind. Sie hatten extrem dünne und prall gefüllte Hornhäute, samtige Haut, kastanienfarbenes Haar, Skoliose, reduzierte Knochenmineraldichte (BMD), Zahnanomalien, Hörverlust und kleinere Herzfehler. Christensen et al. (2010) kam zu dem Schluss, dass BCS eine Störung ist, die eine Vielzahl von Bindegeweben betrifft. Die Autoren stellten fest, dass eine reduzierte BMD und eine atypische Morphologie der Zahnkrone bei dieser Störung bisher nicht berichtet worden waren. Die Geschwister, die die einzigen Mitglieder der Familie waren, die rote Haare hatten, waren homozygot für die gemeinsame rote Haarvariante R151C im MC1R-Gen (155555.0004). Christensen et al. (2010) schlugen vor, dass die Assoziation mit roten Haaren bei einigen Personen mit BCS wahrscheinlich zufällig auftritt.

Khan et al. (2010) berichteten über eine blutsverwandte syrische Familie, in der 2 Geschwister ein sprödes Hornhautsyndrom und 1 Sib nur blaue Skleren hatten. Die ältere betroffene Sib war ein 13-jähriger Junge, der bei der Geburt blaue Skleren hatte und im Alter von 2 Jahren aufgrund eines leichten Traumas einen bilateralen Hornhautruptur erlitt, wobei mehrere Hornhautoperationen zu Phthisis führten. Die Untersuchung ergab bilaterale phthisische Augen mit blauen Skleren. Seine Haut war dünn und samtig mit markanten subkutanen Venen und verstreuten kleinen Narben an allen Extremitäten, aber es gab keine abnormale Elastizität oder Gelenkhypermobilität. Er hatte auch einen leicht gewölbten Gaumen, bilateralen Valgus Fuß und Hallux valgus, und normale Knochendichte. Seine 8-jährige Schwester hatte blaue Skleren und Keratoglobus; Spaltlampenuntersuchung ergab dünne Hornhäute und Hornhauttrübung im linken Auge aufgrund einer früheren Descemet-Membranablösung. Sie hatte eine dünne, samtige Haut mit hervorstehenden subkutanen Venen, aber keine abnormale Elastizität oder Narbenbildung, und sie hatte eine signifikante Gelenkhypermobilität. In Ergänzung, Sie zeigte frontales Bossing, gewölbter Gaumen, Pectus carinatum, Lendenlordose, und bilateraler Talipes valgus; Radiographie bestätigte unregelmäßige Kalvaria, übertriebene Lendenlordose, und bilateraler Talipes Valgus, mit normalen Knochendichten. Bei einer 4-jährigen Schwester wurden bei der Geburt blaue Skleren festgestellt, aber die Augenuntersuchung war normal und die körperliche Untersuchung war unauffällig.

Da alle bis auf 1 der gemeldeten tunesischen jüdischen Patienten mit sprödem Hornhautsyndrom rote Haare hatten, Abu et al. (2006) genotypisierte 4 solcher betroffenen Personen aus 3 Familien, einschließlich der von Ticho et al. (1980), mit Markern in der Nähe des Melanocortin-1-Rezeptors (MC1R; 155555), einem Hauptgen, das für rotes Haar verantwortlich ist. Alle 4 Patienten hatten einen gemeinsamen Haplotyp im homozygoten Zustand für 16q24-Marker; Der gleiche Haplotyp wurde bei keinem der 52 Kontrollpersonen gefunden (p weniger als 0,00001). Der BCS-Locus wurde somit auf ein 4,7-Mb-Intervall zwischen den Markern D16S3423 und D16S3425 abgebildet. In der 1 berichtete tunesischen jüdischen Patienten mit dunklen Haaren, Abu et al. (2006) identifizierten dasselbe angestammte Chromosom; Sie identifizierten jedoch auch eine partielle uniparentale Disomie des Chromosoms 16, die eine telomere Grenze definierte, die MC1R aus dem Verknüpfungsintervall ausschloss und für das Fehlen roter Haare des Patienten verantwortlich war.

In einer hochingezüchteten palästinensischen Familie mit sprödem Hornhautsyndrom, bei der eine Verknüpfung mit dem EDS VI-Locus auf Chromosom 1p36.22 ausgeschlossen worden war, haben Abu et al. (2008) analysierten Marker auf Chromosom 16q24 und erhielten einen maximalen Lod-Score von 4,01 bei D16S3420. Die Haplotypanalyse eines nicht betroffenen Familienmitglieds zeigte, dass das ursächliche Gen lokalisiert sein muss telomer zu D16S3422, und kombiniert mit Daten der tunesischen jüdischen Patienten, die zuvor von Abu et al. (2006) wurde der Krankheitsgenlocus zwischen D16S3422 und D16S3425 auf 2,8 Mb verengt.

Das spröde Hornhautsyndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung (Abu et al., 2008).

Abu et al. (2008) analysierten das Kandidatengen ZNF469 in 4 tunesischen jüdischen Familien, von denen eine die ursprünglich von Ticho et al. (1980) und 1 palästinensische Familie mit sprödem Hornhautsyndrom-1 und identifizierte Homozygotie für 2 verschiedene 1-bp-Deletionen (612078.0001 bzw. 612078.0002), die bei ethnisch übereinstimmenden Kontrollen nicht gefunden wurden.

Bei einem Bruder und einer Schwester mit sprödem Hornhautsyndrom, die ursprünglich von Bertelsen (1968), Christensen et al. (2010) identifizierten eine homozygote Mutation im ZNF469-Gen, die die vierte von 5 Zinkfingerdomänen betraf (612078.0003).

Bei betroffenen Geschwistern aus einer blutsverwandten syrischen Familie mit sprödem Hornhautsyndrom (BCS1) haben Khan et al. (2010) identifizierte Homozygotie für eine Nonsense-Mutation im ZNF469-Gen (612078.0004).

Burkitt Wright et al. (2011) stellte fest, dass das phänotypische Spektrum bei BCS-Patienten mit Mutationen in den Genen ZNF469 oder PRDM5 (614161) äußerst ähnlich, wenn nicht identisch ist (siehe BCS2, 614170), was darauf hindeutet, dass die 2 Gene innerhalb desselben Entwicklungsweges wirken. Quantitative PCR von mutierten Fibroblasten von BCS1- und BCS2-Patienten zeigte, dass die Mutation in ZNF469 oder PRDM5 im Vergleich zu Kontrollen eine signifikante Herunterregulation von Genen verursacht, die für Moleküle kodieren, die an der Entwicklung und Aufrechterhaltung der extrazellulären Matrix beteiligt sind.

Walker et al. (2004) untersuchten kultivierte Fibroblasten von 4 Patienten mit ähnlichen klinischen Merkmalen wie EDS VI, die jedoch normale Lysylhydroxylase-1-Spiegel aufwiesen (LH1; PLOD1; 153454). Obwohl bei allen 4 Patienten normale Spiegel von LH1-mRNA beobachtet wurden, waren bei 2 Patienten die Spiegel von LH2 (PLOD2; 601865) -mRNA um mehr als 50% verringert, und bei den anderen 2 Patienten wurde eine ähnliche Abnahme bei LH3 (PLOD3; 603066) -mRNA beobachtet. Ein deutliches Muster von Kollagenvernetzungen, das auf eine verminderte Lysylhydroxylierung hinweist, konnte bei EDS VIA-Patienten identifiziert werden, es gab jedoch keine klare Korrelation zwischen dem Kollagenvernetzungsmuster und Veränderungen in den einzelnen Lysylhydroxylase-mRNAs von EDS VIB-Patienten. Eine Abnormalität von Tenascin-X (600985) wurde bei diesen Patienten ausgeschlossen. Diese Studie legte nahe, dass die Grundlage für EDS VIB genetisch heterogen ist und dass alternative Wege zusätzlich zur Lysinhydroxylierung von Kollagen betroffen sein können.