TEXT

Macrophage inflammatory protein-1 ist ein sogenanntes Monokin, das im akuten Entzündungszustand an der Rekrutierung und Aktivierung von polymorphkernigen Leukozyten beteiligt ist (Wolpe et al., 1988). Sherry et al. (1988) zeigten 2 Proteinkomponenten von MIP1, von ihnen Alpha und Beta genannt.

Nach dem Review von Wolpe und Cerami (1989) wurden cDNAs für MIP1A (MIP-1-alpha) und MIP1B (MIP-1-beta; 182284) sind zu 57% identisch und die vorhergesagten Peptidsequenzen sind über ihre gesamte Länge zu 60% identisch. Die cDNA für MIP1A sagt ein reifes Peptid von 69 Aminosäuren mit einer Molekülmasse von 7.889 Dalton voraus. Die cDNA für MIP1B sagt ein reifes Peptid von 69 Aminosäuren mit einer Molekülmasse von 7.832 Dalton voraus; Das Vorhandensein einer potenziellen N-Glykosylierungsstelle (asn-pro-ser) an Position 53 kann die größere scheinbare Größe des MIP1B-Proteins durch SDS-PAGE erklären. MIP1A wird auch als LD78 bezeichnet.

Die mitogene Stimulation ruhender T-Zellen führt zur De-novo-Transkription einer großen Anzahl von Genen, einschließlich derjenigen, die regulatorische Moleküle wie Lymphokine kodieren. In: Irving et al. (1990) bestimmten die genomische Organisation der Gene für 2 induzierte Lymphokine, die die humanen Homologen der Mausmakrophagen-Entzündungsproteine Mip-1-alpha und -beta zu sein scheinen, die sie 464.1 bzw. 744.1 nannten. Die 2 Gene teilten eine 55% ige Aminosäurehomologie und zeigten eine parallele Regulation der induzierten Expression in T-Zellen. In: Irving et al. (1990) fanden außerdem heraus, dass die Gene im menschlichen Genom eng miteinander verbunden sind, durch 14 kb getrennt sind und Kopf an Kopf organisiert sind. Eine enge Verknüpfung wurde auch durch den Befund eines Verknüpfungsungleichgewichts in Populationsstudien angezeigt. In: Irving et al. (1990) ordneten Mip-1-alpha und -beta 17q11-q21 durch Untersuchung von somatischen Zellhybriden und durch In-situ-Hybridisierung zu.

Hirashima et al. (1992) kartierten die 3 LD78-Gene, einschließlich LD78-alpha, auf Chromosom 17q21.1-q21.3 durch In-situ-Hybridisierung und somatische Zellhybridanalyse.

Modi et al. (2006) gaben an, dass CCL18 (603757), CCL3 und CCL4 (182284) in einem 47-kb-Intervall auf 17q12 liegen.

Durch Analyse von somatischen Zellhybriden und rekombinanten Inzuchtstämmen, Wilson et al. (1990) kartierten die Mip1a- und Mip1b-Gene der Maus auf einen Cluster auf Chromosom 11.

Das menschliche Gen wurde in kultivierten mononukleären Blutzellen als frühes G0/G19-Gen identifiziert und G0S19 genannt (Blum et al., 1990). Blum et al. (1990) und Nakao et al. (1990) erhielten Beweise für die Existenz von mindestens 3 verschiedenen LD78-ähnlichen Genen im menschlichen Genom.

Cocchi et al. (1995) identifizierten RANTES (187011), MIP-1-alpha und MIP-1-beta als die wichtigsten HIV-suppressiven Faktoren, die von CD8-positiven T-Zellen produziert werden.

Unter Verwendung der Microarray-Analyse von Genexpressionssignaturen haben Lossos et al. (2004) untersuchte Vorhersage der Prognose bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom. In einer univariaten Analyse wurden Gene auf der Grundlage ihrer Fähigkeit, das Überleben vorherzusagen, eingestuft; die stärksten Prädiktoren für ein längeres Gesamtüberleben waren LMO2 (180385), BCL6 (109565) und FN1 (135600), und die stärksten Prädiktoren für ein kürzeres Gesamtüberleben waren CCND2 (123833), SCYA3 und BCL2 (151430). Lossos et al. (2004) entwickelten ein multivariates Modell, das auf der Expression dieser 6 Gene basierte, und validierten das Modell in 2 unabhängigen Microarray-Datensätzen. Das Modell war unabhängig vom Internationalen Prognoseindex und erweiterte seine Vorhersagekraft.

In erkrankten Maus- und menschlichen Arterien, Zhao et al. (2004) zeigten, dass 5-Lipoxygenase (5-LO; 152390)-positive Makrophagen lokalisieren sich in Bereichen der Neoangiogenese und dass diese Zellen einen Hauptbestandteil von Aortenaneurysmen darstellen, die durch eine atherogene Diät induziert werden, die Cholat in Apoe (107741) – / – Mäusen enthält. Ein 5-LO-Mangel schwächte die Bildung dieser Aneurysmen deutlich ab und war mit einer verringerten Aktivität der Matrix-Metalloproteinase-2 (MMP2; 120360) und einer verminderten Plasma-CCL3 verbunden, beeinflusste jedoch nur minimal die Bildung lipidreicher Läsionen. Das Leukotrien LTD4 stimulierte stark die Expression von CCL3 in Makrophagen und CXCL2 (139110) in Endothelzellen. Zhao et al. (2004) kamen zu dem Schluss, dass der 5-LO-Weg über einen potenziellen Chemokin-Intermediärweg mit einer Hyperlipidämie-abhängigen Entzündung der Arterienwand und der Pathogenese von Aortenaneurysmen verbunden ist. Mueller und Strange (2004) präsentierten Beweise dafür, dass die Aktivierung von CCR5 (601373) durch CCL3 direkt und unabhängig einen G-Protein-Signalweg durch GNAI2 (139360) und einen Tyrosinphosphorylierungs-Signalweg durch JAK2 (147796) aktiviert.

Schistosomenarten (siehe 181460) sind Helminthenparasiten, die das Wirtsimmunsystem so manipulieren können, dass chronische Wurminfektionen ohne offensichtliche Morbidität toleriert werden können. Diese Modulation der Immunität durch Schistosomen verhindert eine Reihe von immunvermittelten Krankheiten, einschließlich Allergien und Autoimmunität. In: Smith et al. (2005) identifizierten ein von Schistosomeneiern produziertes Molekül, das als S. mansoni chemokin-bindendes Protein (smCKBP) bezeichnet wird und mehrere Chemokine, einschließlich CCL3, bindet. SmCKBP blockierte die Interaktion dieser Chemokine mit ihren Rezeptoren und hemmte dadurch die Induktion von Entzündungen. In: Smith et al. (2005) schlugen vor, dass smCKBP, da es nicht mit Wirtsproteinen verwandt ist, ein Potenzial als entzündungshemmendes Mittel haben könnte.

Dong et al. (2016) berichteten, dass Ptpn11 (176876) aktivierende Mutationen in der Mikroumgebung des Mausknochenmarks die Entwicklung und das Fortschreiten des myeloproliferativen Neoplasmas (MPN) durch tiefgreifende schädliche Wirkungen auf hämatopoetische Stammzellen förderten. Ptpn11-Mutationen in mesenchymalen Stamm- / Vorläuferzellen und Osteoprogenitoren, jedoch nicht in differenzierten Osteoblasten oder Endothelzellen, verursachten eine übermäßige Produktion des CC-Chemokins CCL3, das Monozyten in den Bereich rekrutierte, in dem sich auch hämatopoetische Stammzellen befanden. Folglich wurden hämatopoetische Stammzellen durch Interleukin-1-beta (IL1B; 147720) und möglicherweise andere proinflammatorische Zytokine, die von Monozyten produziert wurden, hyperaktiviert, was zu einer Verschlimmerung der MPN und zu einer von Spenderzellen abgeleiteten MPN nach Stammzelltransplantation führte. Bemerkenswerterweise kehrte die Verabreichung von CCL3-Rezeptorantagonisten die MPN-Entwicklung, die durch die Ptpn11-mutierte Knochenmarkmikroumgebung induziert wurde, effektiv um. Dong et al. (2016) kamen zu dem Schluss, dass ihre Studie den kritischen Beitrag von Ptpn11-Mutationen in der Knochenmarkmikroumgebung zur Leukämogenese aufdeckte und CCL3 als potenzielles therapeutisches Ziel zur Kontrolle der Leukämieprogression beim Noonan-Syndrom (163950) und zur Verbesserung der Stammzelltransplantationstherapie bei mit dem Noonan-Syndrom assoziierten Leukämien identifizierte.

CCL3, CCL4 (182284) und CCL18 (603757), die sich innerhalb von 40 kb voneinander befinden, kodieren potente Chemoattraktoren, die von Makrophagen, natürlichen Killerzellen, Fibroblasten, Massenzellen, CD4 + T-Zellen und CD8 + T-Zellen produziert werden. CCL3 und CCL4 sind natürliche Liganden für den HIV-1-Corezeptor CCR5 und aktivieren und verstärken auch die Zytotoxizität natürlicher Killerzellen. Modi et al. (2006) genotypisierte genomische DNA von mehr als 3.000 Teilnehmern, die in 5 US-amerikanischen naturhistorischen Kohorten mit AIDS für 21 SNPs in einem 47-kb-Intervall auf 17q12 mit diesen 3 Genen eingeschrieben waren. Es wurden zwei signifikante Assoziationen berichtet, die eine frühere Studie replizierten. Erstens waren unter den afroamerikanischen Mitgliedern der Kohorte der injizierenden Drogenkonsumenten die Häufigkeiten von 3 korrelierten SNPs in CCL3 bei hoch exponierten, persistierend HIV-1-nicht infizierten Personen im Vergleich zu HIV-1-infizierten Serokonvertern signifikant erhöht (P = 0,02-0,03). Zweitens waren 7 hochkorrelierte SNPs, die 36 kb umfassten und alle 3 Gene enthielten, signifikant mit einem schnelleren Fortschreiten der Krankheit bei amerikanischen Europäern assoziiert. Diese Ergebnisse bekräftigten die Bedeutung der Chemokin-Gen-Variation in HIV-1 / AIDS-Pathogenese und betonte, dass lokalisierte Verknüpfung Ungleichgewicht macht die Identifizierung von kausalen Mutationen schwierig.

Cook et al. (1995) untersuchten die biologische Rolle von MIP-1-alpha, indem sie homozygote Mäuse für einen Knockout des Gens erzeugten. Sie fanden heraus, dass Homozygoten resistent gegen Coxsackievirus-induzierte Myokarditis waren, die bei infizierten Wildtyp-Mäusen beobachtet wurde. Der Einfluss von virusinfizierten homozygoten MIP-1-alpha-Mäusen hatte im Vergleich zu infizierten Wildtyp-Mäusen eine reduzierte Pneumonitis und eine verzögerte Clearance des Virus. Die homozygoten defizienten Mäuse hatten keine offensichtlichen hämatopoetischen Anomalien. Die Ergebnisse zeigten, dass MIP-1-alpha in vivo ein wichtiger Mediator virusinduzierter Entzündungen ist.

Miyazaki et al. (2005) zeigten, dass IgE-vermittelte sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen in der Bindehaut mehrere Signale erfordern. Sie fanden heraus, dass sofortige Überempfindlichkeit und Mastzellendegranulation bei Mäusen ohne Mip1a, die eine normale Anzahl von Gewebemastzellen und keine Abnahme der allergenspezifischen IgE-Spiegel aufwiesen, und bei Mäusen, die mit Anti-Mip1a behandelt wurden, gehemmt wurden. Miyazaki et al. (2005) kamen zu dem Schluss, dass MIP1A ein wichtiges zweites Signal für die Degranulation von Mastzellen in der Bindehaut und für die Akutphasenerkrankung ist, möglicherweise durch Interaktion mit CCR1 (601159), seinem Chemokinrezeptor.