Patienten und Behandlung

Von den 582 randomisierten Patienten wurden 287 mit Nivolumab und 268 mit Docetaxel behandelt. Fünf Patienten in der Nivolumab-Gruppe und 22 in der Docetaxel-Gruppe erhielten das zugewiesene Studienmedikament nicht (Abb. S1 im ergänzenden Anhang). Das minimale Follow-up für das Gesamtüberleben betrug 13,2 Monate.

Tabelle 1.Tabelle 1. Baseline-Merkmale, Stratifizierungsfaktoren und vorherige Therapie.

Das mediane Alter der Patienten betrug 62 Jahre. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1, hatten Krebs im Stadium IV und waren aktuelle oder ehemalige Raucher (Tabelle 1 und Tabelle S1 im ergänzenden Anhang). Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen, mit leichten Ungleichgewichten zwischen den Gruppen in den Prozentsätzen der männlichen Patienten und Patienten jünger als 65 Jahre.

Im Median wurden 6 Dosen (Bereich 1 bis 52) Nivolumab und 4 Dosen (Bereich 1 bis 23) Docetaxel verabreicht. Unter den Patienten in der Nivolumab-Gruppe erhielten 83% mindestens 90% der geplanten Dosisintensität. Von den Patienten in der Docetaxel-Gruppe erhielten 66% mindestens 90% der geplanten Dosisintensität. Mindestens eine Dosisverzögerung trat bei 39% der Patienten in der Nivolumab-Gruppe und bei 37% der Patienten in der Docetaxel-Gruppe auf. Die meisten Verzögerungen in der Nivolumab-Gruppe (117 von 219 Zyklen ) und in der Docetaxel-Gruppe (99 von 147 Zyklen ) dauerten 7 Tage oder weniger; 45% der Verzögerungen in der Nivolumab-Gruppe und 46% der Verzögerungen in der Docetaxel-Gruppe waren auf unerwünschte Ereignisse zurückzuführen. Insgesamt 26% der Patienten in der Docetaxel-Gruppe benötigten eine Dosisreduktion.

Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse setzten 15% der Patienten in der Nivolumab-Gruppe und keine Patienten in der Docetaxel-Gruppe die Behandlung fort (Tabelle S2 im ergänzenden Anhang). Eine anschließende systemische Krebstherapie erhielten 42% der Patienten in der Nivolumab-Gruppe und 50% der Patienten in der Docetaxel-Gruppe. In der Nivolumab-Gruppe erhielten 23% der Patienten anschließend Docetaxel; 2% der Patienten in der Docetaxel-Gruppe erhielten eine nachfolgende Immuntherapie (Tabelle S3 im ergänzenden Anhang).

Wirksamkeit

Gesamtüberleben

Abbildung 1.Abbildung 1. Gesamtüberleben, Dauer des Ansprechens und progressionsfreies Überleben.Die Daten basieren auf einer Datenbanksperre vom 18.März 2015. Die Analysen des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens umfassten alle Patienten, die einer Randomisierung unterzogen wurden. Tafel A zeigt die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben. Symbole zeigen zensierte Beobachtungen und horizontale Linien die Gesamtüberlebensraten nach 1 Jahr an. Panel B zeigt die Merkmale des Ansprechens und des Fortschreitens der Erkrankung, wie sie vom Prüfer gemäß den Bewertungskriterien für das Ansprechen bei soliden Tumoren, Version 1.1, bewertet wurden. Balken zeigen ein progressionsfreies Überleben an. Pfeile zeigen die laufende Reaktion zum Zeitpunkt der Datenzensur an. Panel C zeigt die Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie Überleben, die definiert wurden als die Zeit von der Randomisierung bis zum Datum des ersten dokumentierten Ereignisses der Tumorprogression, des Todes oder der letzten Tumorbewertung, die vor der nachfolgenden Therapie ausgewertet werden konnte (Datum der Datenzensur). Symbole zeigen zensierte Beobachtungen und horizontale Linien die Raten des progressionsfreien Überlebens nach 1 Jahr an.

Das Gesamtüberleben war mit Nivolumab signifikant länger als mit Docetaxel (Abbildung 1A). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse (minimales Follow-up für das Gesamtüberleben, 13.2 monate) betrug das mediane Gesamtüberleben 12,2 Monate (95%-Konfidenzintervall , 9,7 bis 15,0) unter Nivolumab und 9,4 Monate (95%-KI, 8,1 bis 10,7) unter Docetaxel, was einem um 27% geringeren Sterberisiko unter Nivolumab entspricht (Hazard Ratio, 0,73; 96% -KI, 0,59 bis 0,89; P=0,002). Die Gesamtüberlebensrate nach 1 Jahr betrug 51% (95% -KI, 45 bis 56) unter Nivolumab und 39% (95% -KI, 33 bis 45) unter Docetaxel.

Abbildung 2.Abbildung 2. Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben, nach Untergruppe.Die Daten basieren auf einer Datenbanksperre vom 18.März 2015. Hazard Ratios für den Tod wurden nicht für Untergruppen berechnet, die eine Behandlungsgruppe mit weniger als 10 Patienten einschlossen, einschließlich anderer Therapielinien (1 Patient in der Nivolumab-Gruppe), nicht gemeldete Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score (1 in der Docetaxel-Gruppe) und unbekannter Raucherstatus (3 in der Nivolumab-Gruppe und 3 in der Docetaxel-Gruppe). Die ECOG-Leistungsstatuswerte reichen von 0 bis 5, wobei höhere Zahlen auf eine größere Behinderung hinweisen; eine Punktzahl von 0 zeigt keine Symptome an, und 1 milde Symptome. Die Untergruppe der Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus-Score von 1 umfasste 1 Patienten in der Docetaxel-Gruppe, der beim Screening einen Score von 1 hatte, der die Zulassungskriterien erfüllte, aber sein Score verschlechterte sich nach Randomisierung aufgrund von Perikarderguss Grad 3. Am Tag 1 der Behandlung betrug sein ECOG-Leistungsstatuswert 3. Dieser Patient wurde in unsere Analysen einbezogen, da er sich einer Randomisierung unterzogen hatte und Teil der Intention-to-Treat-Population war. EGFR steht für epidermal growth factor receptor und KRAS Kirsten rat sarcoma viral oncogen Homolog.Die Hazard Ratios in der Analyse des Gesamtüberlebens favorisierten Nivolumab in den meisten präspezifizierten Patientenuntergruppen; Die Ausnahmen waren die Untergruppen von Patienten, die eine Drittlinientherapie erhielten (66 Patienten), diejenigen, die in der geografischen Region Rest der Welt lebten, zu der Südamerika, Asien und Australien gehörten (98), diejenigen mit Metastasen im Zentralnervensystem (68), diejenigen, die nie geraucht hatten (118) und diejenigen mit EGFR–mutationspositivem Status (82) (Abbildung 2 und Abb. S2 im ergänzenden Anhang).

Mit zusätzlicher Nachsorge (mindestens 17.2 monate), betrug das mediane Gesamtüberleben 12,2 Monate (95%-KI, 9,7 bis 15,1) mit Nivolumab und 9,4 Monate (95% -KI, 8,1 bis 10,7) mit Docetaxel, was einem um 28% geringeren Sterberisiko mit Nivolumab entspricht (Hazard Ratio, 0,72; 95% -KI, 0,60 bis 0,88; P< 0,001) (Abb. S3 im ergänzenden Anhang). Nach 18 Monaten betrug die Gesamtüberlebensrate 39% (95% -KI, 34 bis 45) unter Nivolumab und 23% (95% -KI, 19 bis 28) unter Docetaxel.

Objektives Ansprechen

Tabelle 2.Tabelle 2. Tumorreaktion mit Nivolumab versus Docetaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtquamösem nicht–kleinzelligem Lungenkrebs.

Die Rate des bestätigten objektiven Ansprechens war unter Nivolumab signifikant höher als unter Docetaxel (19% vs. 12% , P=0,02) (Tabelle 2 und Abb. S4 im ergänzenden Anhang). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,1 Monate (Spanne 1,2 bis 8,6) in der Nivolumab-Gruppe und 2,6 Monate (Spanne 1,4 bis 6,3) in der Docetaxel-Gruppe (Tabelle 2 und Abbildung 1B). Die mediane Ansprechdauer in der Nivolumab-Gruppe betrug 17,2 Monate (Spanne 1,8 bis 22 Monate).6+ ) und die mediane Ansprechdauer in der Docetaxel-Gruppe betrug 5,6 Monate (Spanne 1,2+ bis 15,2+ ).

Progressionsfreies Überleben

Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 2,3 Monate (95%-KI, 2,2 bis 3,3) in der Nivolumab-Gruppe und 4,2 Monate (95%-KI, 3,5 bis 4,9) in der Docetaxel-Gruppe (Abbildung 1C). Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 1 Jahr betrug 19% (95% -KI, 14 bis 23) unter Nivolumab und 8% (95% -KI, 5 bis 12) unter Docetaxel, und die Hazard Ratio für Krankheitsprogression oder Tod betrug 0,92 (95% -KI, 0,77 bis 1,1; P= 0,39) (Abbildung 1C). Die Hazard Ratios in der Analyse des progressionsfreien Überlebens begünstigten Nivolumab numerisch in den meisten präspezifizierten Untergruppen, mit Ausnahme der Untergruppen von Patienten, die eine Drittlinientherapie erhielten, diejenigen in der geografischen Region Rest der Welt, diejenigen, die nie geraucht hatten, diejenigen mit einer unentdeckten KRAS-Mutation (123 Patienten) und diejenigen mit EGFR-mutationspositivem Status (Abb. S5 im ergänzenden Anhang).

Insgesamt 71 Patienten in der Nivolumab-Gruppe (24%) setzten die Behandlung nach anfänglichem Fortschreiten fort, von denen 16 (23%) ein nicht konventionelles Nutzenmuster aufwiesen. Die Merkmale der Patienten, die nach dem Fortschreiten der Erkrankung behandelt wurden, einschließlich der Veränderung der Tumorlast im Laufe der Zeit, sind in Abbildung S6 und Tabelle S4 im ergänzenden Anhang angegeben.

PD-L1-Expression

Von den 582 randomisierten Patienten wiesen 455 (78%) eine quantifizierbare PD-L1-Expression auf. Die PD-L1-Expressionsraten waren zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen (Tabelle S5 im ergänzenden Anhang). Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse deutete ein Interaktionstest auf einen starken prädiktiven Zusammenhang zwischen der PD-L1-Expression und dem klinischen Ergebnis auf allen Expressionsebenen für alle Wirksamkeitsendpunkte hin (Tabelle S6 im ergänzenden Anhang).

Nivolumab war mit einem längeren Gesamtüberleben und einem progressionsfreien Überleben assoziiert (Abb. S7 im ergänzenden Anhang) und höhere objektive Ansprechraten (Tabelle S5 im ergänzenden Anhang) als Docetaxel bei den vorgegebenen PD-L1-Expressionsniveaus von 1% oder höher, 5% oder höher und 10% oder höher. Das progressionsfreie Überleben über alle präspezifizierten PD-L1-Subgruppen hinweg auf der Grundlage von Daten aus der Datenbank, die für die Zwischenanalyse verwendet wurden, ist in Abbildung S8A im ergänzenden Anhang dargestellt. Das Gesamtüberleben nach PD-L1-Expressionsniveau auf der Grundlage von Daten aus der Datenbank lock vom 2. Juli 2015 ist in Abbildung S8B im ergänzenden Anhang dargestellt; Der Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Studiengruppen bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 exprimierten, war auch bei zusätzlicher Nachsorge noch deutlich. Die mediane Ansprechdauer war unter Nivolumab über alle PD-L1-Expressionsniveaus länger als unter Docetaxel (Tabelle S5 im ergänzenden Anhang).

Sicherheit

Tabelle 3.Tabelle 3. Über behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse wurde bei mindestens 10% der mit Nivolumab oder Docetaxel behandelten Patienten berichtet.

Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse jeglichen Grades und jeder Ursache war in den beiden Gruppen ähnlich, jedoch wurden unter Nivolumab weniger unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 berichtet als unter Docetaxel (Tabelle S7 im ergänzenden Anhang). Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse waren unter Nivolumab von geringem Schweregrad und traten unter Nivolumab seltener auf als unter Docetaxel (69% vs. 88% der Patienten hatten Ereignisse jeglichen Grades und 10% vs. 54% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4) (Tabelle 3 und Tabelle S8 im ergänzenden Anhang). Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse jeglicher Schwere in der Nivolumab-Gruppe waren Müdigkeit (bei 16% der Patienten), Übelkeit (bei 12%), verminderter Appetit (bei 10%) und Asthenie (bei 10%). Die am häufigsten berichteten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse jeglicher Schwere in der Docetaxel-Gruppe waren Neutropenie (bei 31% der Patienten), Müdigkeit (bei 29%), Übelkeit (bei 26%) und Alopezie (bei 25%). Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten in der Nivolumab-Gruppe seltener auf als in der Docetaxel-Gruppe (7% vs. 20% der Patienten hatten Ereignisse jeglichen Grades und 5% vs. 18% hatten Ereignisse des Grades 3 oder 4) (Tabelle S9 im ergänzenden Anhang).

Die am häufigsten berichteten (≥2.5% der Patienten) behandlungsbedingte ausgewählte unerwünschte Ereignisse jeglichen Grades waren Hautausschlag (bei 9% der Patienten in der Nivolumab-Gruppe und 3% der Patienten in der Docetaxel-Gruppe), Pruritus (bei 8% bzw. 1%), Erythem (bei 1% bzw. 4%), Durchfall (bei 8% bzw. 23%), Hypothyreose (bei 7% der Patienten in der Nivolumab-Gruppe und keiner in der Docetaxel-Gruppe), erhöhte Alaninaminotransferase-Spiegel (bei 3% bzw. 1 Aspartataminotransferase (in 3% bzw. 1%), infusionsbedingte Reaktion (in 3% bzw. 3%) und Pneumonitis (in 3% und <jeweils 1%) (Tabelle S10 im ergänzenden Anhang). Kategorienübergreifend lag die mediane Zeit bis zum Auftreten behandlungsbedingter ausgewählter unerwünschter Ereignisse jeglicher Schwere in der Nivolumab-Gruppe zwischen 0,9 und 31,1 Wochen (Tabelle S11 im ergänzenden Anhang).

Von den Patienten, die ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis in irgendeiner Kategorie hatten (Tabelle S11 im ergänzenden Anhang), wurden 11 bis 70% mit immunmodulierenden Mitteln (im Allgemeinen Glukokortikoiden) gemäß den im Protokoll angegebenen Richtlinien behandelt. Über alle Kategorien hinweg klangen 44 bis 100% der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse ab, wobei die mediane Zeit bis zum Abklingen zwischen 0,1 und 12,1 Wochen lag (Tabelle S11 im ergänzenden Anhang). Die mediane Zeit bis zum Abklingen der behandlungsbedingten selektiven Endokrinopathien wurde nicht erreicht, da ein Teil dieser Ereignisse nicht abklingen sollte. Die Häufigkeit behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und unerwünschter Ereignisse, die zum Absetzen des Studienmedikaments führten, war in den Untergruppen der Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 1% oder höher und denen mit einem PD-L1-Expressionsniveau von weniger als 1% ähnlich (Tabelle S12 im ergänzenden Anhang).

Ein Absetzen des Studienmedikaments aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse trat bei Nivolumab seltener auf als bei Docetaxel (bei 5% vs. 15% der Patienten) (Tabellen S13 und S14 im ergänzenden Anhang). Das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis, das zum Absetzen führte, war Pneumonitis in der Nivolumab-Gruppe (bei 1% der Patienten) und Müdigkeit in der Docetaxel-Gruppe (bei 3%).

Ein Todesfall in jeder der beiden Behandlungsgruppen wurde vom Prüfer als behandlungsbedingt eingestuft. Ein Patient in der Nivolumab-Gruppe starb an Enzephalitis (die vor der Datenbanksperre gemeldet wurde, aber die Kausalität wurde nach der Datenbanksperre geändert), und ein Patient in der Docetaxel-Gruppe starb an febriler Neutropenie.