Patienten und Behandlung

Tabelle 1.Tabelle 1. Merkmale der Patienten zu Studienbeginn. Von August 2015 bis November 2016 wurden insgesamt 2876 Patienten in CheckMate 227 Part 1 aufgenommen; Von diesen Patienten wurden 1739 randomisiert. Der Hauptgrund für den Ausschluss war die Nichteinhaltung der Studienkriterien. Von den 1189 Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 1% oder mehr erhielten 396 Nivolumab plus Ipilimumab, 396 eine Nivolumab-Monotherapie und 397 eine Chemotherapie. Von den 550 Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von weniger als 1% erhielten 187 Nivolumab plus Ipilimumab, 177 Nivolumab plus Chemotherapie und 186 Chemotherapie. Das minimale Follow-up für das Gesamtüberleben betrug 29,3 Monate. Die Versuchsgruppenzuweisungen sind in Abbildung S2 und Tabelle S3 zusammengefasst. Die Merkmale der Patienten waren zu Studienbeginn über die Behandlungsgruppen hinweg ausgewogen (Tabelle 1 und Tabellen S4 und S5).

Unter den Patienten, bei denen während der Studie eine Krankheitsprogression auftrat, wurde bei 43,6% der Patienten, die Nivolumab plus Ipilimumab erhalten hatten, und bei 55,8% der Patienten, die eine Chemotherapie erhalten hatten, eine nachfolgende systemische Therapie verabreicht; Immuntherapie wurde bei 42,4% der Patienten in der Chemotherapiegruppe verabreicht. Daten zur Behandlungsdauer, Anzahl der Dosen und nachfolgenden Therapien innerhalb der PD-L1-Untergruppen und bei allen Patienten sind in den Tabellen S6, S7 und S8 enthalten.

Wirksamkeit von Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie

Abbildung 1.Abbildung 1. Gesamtüberleben bei Patienten mit einem Tumor-PD-L1-Expressionsniveau von 1% oder mehr und in präspezifizierten Untergruppen. Panel A zeigt den primären Endpunkt des Gesamtüberlebens bei Patienten, bei denen 1% oder mehr der Tumorzellen PD-L1 (programmierter Todesligand 1) exprimierten, in der Gruppe, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielt, und in der Gruppe, die eine Chemotherapie erhielt. Ebenfalls gezeigt sind die 1-Jahres- und 2-Jahres-Überlebensraten in den beiden Gruppen. Bei der Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zeigt ein Wert von 0 an, dass der Patient voll aktiv ist, und ein Wert von 1 zeigt an, dass der Patient körperlich eingeschränkt ist anstrengende Aktivität, aber ambulant. Die stratifizierte Hazard Ratio für die Gesamtpopulation wird mit einem Konfidenzintervall von 97,72% (KI) angezeigt. ZNS bezeichnet das zentrale Nervensystem.

Bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 1% oder mehr betrug die mediane Gesamtüberlebensdauer 17.1 Monate (95% -Konfidenzintervall , 15,0 bis 20,1) mit Nivolumab plus Ipilimumab und 14,9 Monate (95% -KI, 12,7 bis 16,7) mit Chemotherapie (P=0,007) (Abbildung 1A). Die Gesamtüberlebensraten nach 1 Jahr und 2 Jahren betrugen 62,6% bzw. 40,0% unter Nivolumab plus Ipilimumab, verglichen mit 56,2% bzw. 32,8% unter Chemotherapie. Die Gesamtüberlebensrate war bei den Patienten, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielten, signifikant höher als bei den Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, aber die Proportional-Risiko-Annahme wurde nicht erfüllt. Die Hazard Ratio für den Tod von 0,79 (97.72% -Konfidenzintervall, 0, 65 bis 0, 96) (Tabelle S2) liefert eine Gesamtschätzung des Nutzens und sollte im Zusammenhang mit der Form der Kurven interpretiert werden, die durch einen vorübergehenden anfänglichen Überlebensvorteil unter Chemotherapie gekennzeichnet sind, gefolgt von einem langfristigen Nutzen unter Nivolumab plus Ipilimumab. Das Gesamtüberleben in den meisten Untergruppen begünstigte Nivolumab plus Ipilimumab (Abbildung 1B); Ausnahmen waren Patienten mit Lebermetastasen und Patienten, die nie geraucht hatten. Die Ergebnisse der Analyse des progressionsfreien Überlebens bevorzugten auch Nivolumab plus Ipilimumab gegenüber der Chemotherapie (Abb. S3).

Abbildung 2.Abbildung 2. Gesamtüberleben bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression von weniger als 1% und bei allen Patienten.

Gezeigt ist die mediane Dauer des Gesamtüberlebens bei Patienten in der Gruppe, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielt, und in der Gruppe, die eine Chemotherapie erhielt, bei Patienten mit einem Tumor-PD-L1-Expressionsniveau von weniger als 1% (Panel A) und bei Patienten in der Gesamtpopulation (Panel B). Ebenfalls gezeigt sind die 1-Jahres- und 2-Jahres-Überlebensraten in den beiden Gruppen.

Wir untersuchten Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie in einer präspezifizierten deskriptiven Analyse von Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von weniger als 1% und bei allen Studienpatienten. Bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von weniger als 1% war die mediane Gesamtüberlebensdauer unter Nivolumab plus Ipilimumab länger (17,2 Monate; 95% -KI, 12,8 bis 22,0) als unter Chemotherapie (12,2 Monate; 95% -KI, 9,2 bis 14,3) mit einer Hazard Ratio für den Tod von 0,62 (95% -KI, 0,48 bis 0,78) (Abbildung 2A). Dieser Nutzen wurde in den meisten Untergruppen beobachtet (Abb. S4). Die 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 40,4% für Nivolumab plus Ipilimumab und 23,0% für die Chemotherapie.

Unter allen Studienpatienten waren unabhängig vom PD-L1-Expressionsniveau die mediane Dauer und die Gesamtüberlebensrate bei den Patienten, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielten, höher als bei denen, die eine Chemotherapie erhielten, mit einer Dauer von 17, 1 Monaten (95% CI, 15, 2 bis 19, 9) bzw. 13, 9 Monaten (95% CI, 12, 2 bis 15, 1) und einer Gesamtüberlebensrate von 40, 1% bzw. 29, 7% , nach 2 Jahren (Abbildung 2B); der Gesamtüberlebensvorteil war in den meisten Subgruppen konsistent (Abb. S5). Vorteile von Nivolumab plus Ipilimumab in Bezug auf das progressionsfreie Überleben, die objektive Ansprechrate und die Ansprechdauer wurden auch bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von weniger als 1% und bei allen Studienpatienten beobachtet (Abb. S6 und S7 und Tabelle S9).

Sekundäre Endpunkte in hierarchischen Tests

Wirksamkeit von Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie und Nivolumab plus Chemotherapie

Der Beitrag von Ipilimumab wurde in einer Analyse von Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 1% oder mehr bewertet (Abb. S3) und bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 50% oder mehr (Fig. S9 und Tabelle S9). Bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 1% oder mehr betrug die Gesamtüberlebensrate nach 2 Jahren 40.0% unter Nivolumab plus Ipilimumab und 36,2% unter Nivolumab-Monotherapie. Bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 50% oder mehr betrug die 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate 48,1% bzw. 41,9%. Der Prozentsatz der Patienten, die mit Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie vollständig angesprochen hatten, betrug 5,8% bzw. 3,0% bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 1% oder mehr und 8,8% bzw. 4,7% bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 50% oder mehr. Die mediane Ansprechdauer betrug 23,2 Monate (95%-KI, 15,2 bis 32).2) mit Nivolumab plus Ipilimumab und 15,5 Monaten (95% -KI, 12,7 bis 23,5) mit Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 1% oder mehr; Bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 50% oder mehr betrug die mediane Ansprechdauer 31,8 Monate (95% -KI, 18,7 bis nicht erreicht) und 17,5 Monate (95% -KI, 13,5 bis 31,0), beziehungsweise.

Wir untersuchten auch den Nutzen von Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zu Nivolumab plus Chemotherapie bei Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von weniger als 1% (Abb. S6). Die objektive Ansprechrate betrug 27.3% mit Nivolumab plus Ipilimumab und 37,9% mit Nivolumab plus Chemotherapie. Nach 2 Jahren betrug die Gesamtüberlebensrate 40,4% bzw. 34,7%. Die mediane Ansprechdauer war mit Nivolumab plus Ipilimumab länger als mit Nivolumab plus Chemotherapie (18,0 Monate vs. 8,3 Monate).

Wirkung der PD-L1-Expression und Tumormutationslast

Abbildung 3.Abbildung 3. Todesrisiko je nach PD-L1-Expressionsniveau des Tumors und Tumormutationslast.

Gezeigt ist das Sterberisiko bei den Patienten, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielten, und bei denen, die eine Chemotherapie erhielten, entsprechend dem PD-L1-Expressionsniveau des Tumors, der Mutationslast des Tumors (mut) oder beidem in vorgegebenen randomisierten Gruppen oder in explorativen Gruppen. Die Hazard Ratio für die Gruppe mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 1% oder mehr wird mit einem 97,72% Konfidenzintervall gezeigt; Stratifizierte Hazard Ratios für alle Patienten und solche mit einem PD-L1-Expressionsniveau von 1% oder mehr werden gezeigt.

Ein Gesamtüberlebensvorteil mit Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie wurde unabhängig von der Untergruppe des PD-L1-Expressionsniveaus beobachtet. Die explorative Analyse zusätzlicher PD-L1-Expressionsschwellen, die derzeit für die Auswahl der Anti–PD-1-Monotherapie verwendet werden, zeigte einen variableren Nutzen (Abbildung 3). Unter den 679 Patienten (58.2%), bei denen die Tumormutationslast bewertet wurde, wurde ein ähnlicher Grad an Gesamtüberlebensvorteil bei Patienten beobachtet, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielten, unabhängig davon, ob sie eine hohe Tumormutationslast oder eine niedrige Tumormutationslast aufwiesen (≥10 vs. <10 Mutationen pro Megabase), trotz der vorherigen Beobachtung eines verbesserten progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit einer hohen Tumormutationslast.11

Die Kombination der beiden wichtigsten Biomarker (PD-L1-Expressionsniveau und Tumormutationslast) identifizierte keine Untergruppe, die einen erhöhten Nutzen von Nivolumab plus Ipilimumab gegenüber einer Chemotherapie hatte, obwohl die Stichprobengrößen in diesen Analysen bescheidener werden. Beispielsweise war der Gesamtüberlebensvorteil von Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit einem hohen PD-L1-Expressionsniveau (≥50%) und einer hohen Tumormutationslast ähnlich wie bei Patienten mit einem niedrigen PD-L1-Expressionsniveau (<1%) und einer niedrigen Tumormutationslast (Abbildung 3 und Abb. S10).

Sicherheit

Tabelle 2.Tabelle 2. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei allen Empfängern von Nivolumab plus Ipilimumab oder Chemotherapie.

Daten zu unerwünschten Ereignissen für alle Patienten, die Nivolumab plus Ipilimumab oder Chemotherapie erhielten, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse vom Grad 3 oder 4, die vom Prüfer als mit der Studienbehandlung verbunden eingestuft wurden, war in der Gruppe, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielt, und in der Chemotherapiegruppe ähnlich (32, 8% vs. 36, 0%). Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse jeglicher Schwere traten bei Nivolumab plus Ipilimumab häufiger auf als bei Chemotherapie (24,5% vs. 13,9%), ebenso wie behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen führten (18,1% vs. 9.1%). Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse jeglicher Schwere mit einer möglichen immunologischen Ursache in der Gruppe, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielt, waren Hautreaktionen (bei 34,0% der Patienten) und endokrine Ereignisse (bei 23,8%) (Tabelle S10). Behandlungsbedingte Todesfälle traten bei 8 Patienten auf, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielten, und bei 6 Patienten, die eine Chemotherapie erhielten (Tabelle 2). Die unerwünschten Ereignisse, die mit Nivolumab plus Ipilimumab und Chemotherapie gemäß PD-L1-Expressionsniveau assoziiert waren, waren ähnlich wie die unerwünschten Ereignisse in der Gesamtpopulation (Tabelle S11), stimmten mit denen in früheren Studien überein,10,11 und die Inzidenz nahm bei längerer Nachbeobachtung nicht zu.11

Unter den 391 Patienten mit einer PD-L1-Expression von 1% oder mehr, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, traten bei 76 Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 auf (19.4%) und behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse jeglicher Schwere führten bei 48 Patienten (12,3%) zum Absetzen. Zwei behandlungsbedingte Todesfälle traten in der Nivolumab-Monotherapie-Gruppe auf.

Unter den Patienten mit einem PD-L1-Expressionsniveau von weniger als 1% wurden unter Nivolumab plus Ipilimumab weniger behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 berichtet (27,0% mit unerwünschten Ereignissen und 16,2% mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen) als unter Nivolumab plus Chemotherapie (55,8% bzw. 19,2%). In dieser Untergruppe traten 3 behandlungsbedingte Todesfälle in der Gruppe auf, die Nivolumab plus Ipilimumab erhielt, und 4 in der Gruppe, die Nivolumab plus Chemotherapie erhielt.