Die Genetik von MTM-CNM
X-verknüpfte myotubuläre Myopathie (XLMTM)
Die X-verknüpfte Form ist eine myotubuläre Myopathie (XLMTM), die durch eine Mutation im MTM1-Gen verursacht wird. MTM1 wird benötigt, um Myotecarin zu produzieren, ein Enzym, von dem angenommen wird, dass es an der Entwicklung und Erhaltung von Muskelzellen beteiligt ist.Es wird angenommen, dass MTM1-Genmutationen die normale Rolle von Myotubularin bei der Entwicklung und Erhaltung von Muskelzellen stören. Dies führt dann zu Muskelschwäche und anderen Anzeichen und Symptomen einer X-chromosomalen myotubulären Myopathie (XLMTM). Dieser Zustand wird in einem X-chromosomal-rezessiven Muster vererbt. Das mit dieser Erkrankung assoziierte Gen befindet sich auf dem X-Chromosom, einem der beiden Geschlechtschromosomen. Wie bei anderen X-chromosomal-rezessiven Zuständen reicht bei Männern (die nur ein X-Chromosom plus ein Y-Chromosom haben) eine veränderte Kopie des Gens in jeder Zelle aus, um den Zustand zu verursachen. Bei Frauen (die zwei X-Chromosomen haben) wird die Mutation in einem X–Chromosom durch ihr anderes X-Chromosom kompensiert – eine Mutation müsste in beiden Kopien des Gens vorhanden sein, um die Störung zu verursachen. Da es höchst unwahrscheinlich ist, dass Frauen zwei veränderte Kopien dieses Gens haben, sind nur Männer von X-chromosomal-rezessiven Störungen betroffen. Ein Merkmal der X-chromosomalen Vererbung ist, dass betroffene Väter keine X-chromosomalen Merkmale an ihre Söhne weitergeben können, aber alle ihre Töchter Träger der Erkrankung sind.
Bei der X-chromosomal-rezessiven Vererbung wird eine Frau mit einer veränderten Kopie des Gens in jeder Zelle als Trägerin bezeichnet. Sie kann das Gen weitergeben, hat aber im Allgemeinen keine Anzeichen und Symptome der Störung. In seltenen Fällen, jedoch, Träger Frauen haben einige Muskelschwäche im Zusammenhang mit X-verknüpften myotubulären Myopathie erfahren.Dies ist oft mit einem Mechanismus verbunden, der als „schiefe X-Inaktivierung“ bezeichnet wird: Da Frauen nicht beide X-Chromosomen benötigen, wird in jeder Zelle die Hälfte aller X-Chromosomen ausgeschaltet, in einem Prozess, der als „X-Inaktivierung“ (oder „Lyonisierung“) bezeichnet wird. Dieser Prozess tritt normalerweise zufällig auf, aber sehr selten kann eine Kopie des X-Chromosoms viel mehr aktiv sein als die andere („schiefe X-Aktivierung“); wenn diese Kopie einen Genfehler trägt, können Frauen Symptome von Zuständen entwickeln, die normalerweise nur Männer betreffen.
Autosomale zentronukleäre Myopathie (dominant und rezessiv)
Die Mehrzahl der beschriebenen Fälle von zentronukleärer Myopathie wurde auf Mutationen in den Genen DNM2 und BIN1 und in jüngerer Zeit auf Mutationen im RYR1-Gen zurückgeführt. In jüngerer Zeit wurden Mutationen im TTN-Gen auch mit einer zentronukleären Myopathie in Verbindung gebracht, aber die Häufigkeit dieser Form ist derzeit nicht sicher. Einige Fälle sind jedoch noch unbekannt.Mutationen im DNM2-Gen, die CNM verursachen, sind normalerweise mit dominanter Vererbung assoziiert, Mutationen im RYR1-Gen sind normalerweise mit rezessiver Vererbung assoziiert, während Mutationen im BIN1-Gen sowohl mit dominanter als auch mit rezessiver Vererbung assoziiert sind.
Das DNM2-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Proteins namens Dynamin 2 und das BIN1-Gen kodiert ein Protein namens Amphiphysin 2. Beide Proteine sind am Transport von Zellmembranen beteiligt und interagieren miteinander. Das RYR1-Gen kodiert für den Skelettmuskel-Ryanodin-Rezeptor, der an der intramuskulären Calciumfreisetzung und der Erregungs-Kontraktions-Kopplung beteiligt ist, dem Prozess, bei dem der Nervenimpuls vom Gehirn in Muskelkontraktion übersetzt wird. Das TTN-Gen kodiert für Titin, ein riesiges Protein, das für die Struktur des Muskels von grundlegender Bedeutung ist.
Normalerweise befindet sich der Kern an den Rändern von Muskelzellen, bei Menschen mit zentronukleärer Myopathie befindet sich der Kern jedoch im Zentrum dieser Zellen. Es ist nicht gut verstanden, wie Mutationen in den DNM2-, BIN1-, RYR1- oder TTN-Genen zu Muskelschwäche und den anderen spezifischen Merkmalen der zentronukleären Myopathie führen, es gibt jedoch wahrscheinlich mehr als einen Mechanismus, einschließlich Störungen des Muskelmembrantransports, der Muskelfaserintegrität und / oder der Erregungs-Kontraktions-Kopplung.
