Artikel, siehe p 2919, 2931, 2960, 2963 und 2967

Die moderne Reperfusionsbehandlung für die frühen Stadien des akuten Myokardinfarkts, die wirklich ein Wunder ist, wenn Sie darüber nachdenken, entstand aus einem grundlegenden Verständnis der Koronarthrombose. Könnten wir eines Tages auch in der Lage sein, die Funktion für Patienten wiederherzustellen, die in Tagen oder sogar Jahren nach einem Myokardinfarkt kommen? Wenn wir jemals biologische Behandlungen entwickeln werden, die die Herzfunktion durch Geweberegeneration wiederherstellen, müssen wir die Grundlagen verstehen. Wie sich die Kardiomyozyten des Herzens wieder auffüllen, ist also mehr als eine akademische Neugier, denn dieses grundlegende Verständnis wird wahrscheinlich entscheidend sein, um erfolgreiche Regenerationsstrategien für Herzversagen zu entwickeln.

In dieser Ausgabe von Circulation beschäftigten sich 5 Gruppen von Forschern mit derselben biologischen Frage und kamen alle zu demselben Schluss: dass Zellen im Herzen, die das Sca-1-Zelloberflächenantigen exprimieren, nicht in bedeutendem Maße zu Kardiomyozyten werden, sondern stattdessen zu Endothelzellen. Diese Artikel ergänzen die wachsenden Beweise dafür, dass unsere neuen Kardiomyozyten bei erwachsenen Säugetieren aus bereits vorhandenen Kardiomyozyten und selten (wenn überhaupt) aus adulten kardialen Stammzellen stammen.1 Diese neuen Artikel bieten jedoch nicht nur ein Puzzleteil der Myokardbiologie; Zusammen bieten die Artikel auch eine Perspektive darauf, wie sich die Wissenschaft im Laufe der Zeit weiterentwickelt, um uns allen zu helfen. Um diesen Punkt zu erklären, lohnt es sich zu überlegen, wie das Konzept der adulten Herzstammzellen begann.

Adulte Stammzellen sind Zellen, die sich selbst erneuern und zu ≥2 verschiedenen Zelltypen differenzieren können. Es gibt gut etablierte Beispiele für adulte Stammzellen, beispielsweise im hämatopoetischen System, im Darmepithel und im Haarfollikel.2 Vor etwa 15 Jahren waren adulte Stammzellen aus guten Gründen für alle Bereiche der Säugetierbiologie spannend.3 Die Verwendung embryonaler Stammzellen war aus ethischen und religiösen Gründen höchst umstritten; adulte Stammzellen schienen daher die Lösung für die Regeneration menschlichen Gewebes zu sein. George Walker Bush war Präsident der Vereinigten Staaten und unterstützte die Forschung an adulten Stammzellen, lehnte jedoch die Forschung an embryonalen Stammzellen ab.4 Adulte Stammzellen könnten möglicherweise aus einem vorhandenen Gewebe (möglicherweise sogar einer kleinen Biopsie oder einer Blutprobe) isoliert, erweitert und dann verwendet werden, um eine unbegrenzte Anzahl von patienteneigenen differenzierten Zellen zu erzeugen. Unabhängig davon, welches Gewebe von Interesse ist, wollten die Forscher die mutmaßlichen endogenen adulten Stammzellen dieses Gewebes identifizieren und isolieren.Das Konzept der residenten adulten Herzstammzellen war daher äußerst attraktiv, da die Isolierung und Nutzung einer solchen Zelle theoretisch neue autologe Zellen zur Wiederherstellung geschädigter Herzen erzeugen könnte. Jeder Patient könnte im Wesentlichen sein eigener Kardiomyozytenspender sein. Die Herausforderung für kardiovaskuläre Forscher bestand darin, adulte kardiale Stammzellen zu finden; Ohne einen Zelloberflächenmarker zur Identifizierung der Zellen war es wie die Suche nach einer Nadel im Heuhaufen, ohne zu wissen, wie eine Nadel aussieht. So wandten sich zahlreiche Forscher natürlich dem adulten hämatopoetischen System zu, in dem gut charakterisierte Zelloberflächenmoleküle wie c-kit und Sca-1 bereits auf Stammzellen identifiziert worden waren. (Die c-Kit-Geschichte hat ein Eigenleben angenommen und wird in diesem kurzen Leitartikel nicht ausführlich behandelt.)

Sca-1 ist ein Mitglied der Ly6-Protein-Superfamilie; es gibt mindestens 35 menschliche und 61 Maus-Ly6-Proteine.5 Die Funktion des Maus-Sca-1-Zelloberflächenproteins ist noch unbekannt, und es gibt kein eindeutiges menschliches Gegenstück (Ortholog) des Maus-Sca-1-Proteins; die Region des Mausgenoms, die für Sca-1 und mehrere andere Ly6-Proteine kodiert, fehlt im menschlichen Genom.5 Im Jahr 2003 berichteten Oh et al6 über die Isolierung von Sca-1 + -Zellen aus dem Myokard der Maus; Diese Zellen konnten kultiviert und im Labor in Richtung scheinbarer Kardiomyozyten gesteuert werden. Wenn Sca-1 + -Zellen in verletzte Mausherzen injiziert wurden, schienen sie mit Kardiomyozyten zu verschmelzen und sich zu Kardiomyozyten zu differenzieren. Die Transplantation von Zellen spiegelt jedoch möglicherweise nicht ihre endogene natürliche Rolle wider, und so untersuchten Uchida et al7 eine Maus, die ein fluoreszierendes Protein auf Zellen exprimierte, die irgendwann Sca-1 exprimierten. Die Verwendung von Mäusen, die gentechnisch verändert wurden, um Zellen zu markieren, die ein Gen exprimieren, ermöglicht es, diesen Zellen im Laufe der Zeit zu folgen, eine Technik in der Entwicklungsbiologie namens „Lineage Mapping.“ Uchida et al. kamen zu dem Schluss, dass Nicht-Kardiomyozyten, die Sca-1 exprimierten, kontinuierlich Kardiomyozyten während des gesamten Lebens mit einer hohen Rate erzeugen.7

Das Konzept von Sca-1+ -Zellen als adulte kardiale Stammzellen wurde bisher von der breiteren wissenschaftlichen Gemeinschaft nicht vollständig untersucht. In dieser Ausgabe von Circulation befassen sich 2 Originalartikel aus der Grundlagenforschung und 3 Forschungsbriefe mit diesem Konzept mit neuer gentechnischer Maus-Technologie. Die Studie von Neidig et al8 beschreibt die Einführung einer arzneimittelinduzierbaren (Tamoxifen, weit verbreitet für die Abstammungskartierung) Rekombinase in das Mausgenom am Sca-1-Locus. Indem sie die Rekombinase mit Tamoxifen einschalteten und Sca-1 + -Zellen markierten, stellten sie fest, dass Sca-1 + -Zellen zu Endothelzellen wurden, wobei nur sehr wenige Kardiomyozyten markiert waren. Vagnozzi et al9 verwendeten die induzierbare Rekombinase-Methode und erzeugten auch eine konstitutive (always on) Rekombinase am Sca-1-Locus; Sie fanden heraus, dass Sca-1 + -Zellen das Herzgefäßsystem während der gesamten Entwicklung, während des Alterns und nach einer Verletzung mit einem trivialen Beitrag zur Kardiomyozytenpopulation erzeugten. Eine dritte Studie von Zhang et al.10 entwickelte eine Reihe genetisch veränderter Mäuse, um Sca-1 + -Zellen im Herzen zu identifizieren und zu verfolgen; Sie fanden heraus, dass Sca-1 + -Zellen nur von der Endothellinie sind. Eine vierte Studie von Tang et al11 erzeugte eine neue Maus mit der induzierbaren Cre-Rekombinase, die zusammen mit dem Sca-1-Protein hergestellt wurde, und mit einer selbstspaltenden Peptidsequenz zwischen dem Cre-Protein und dem endogenen Sca-1-Protein; Diese Strategie stört die endogene Produktion des Sca-1-Proteins nicht. Tang et al11 fanden heraus, dass aus den Sca-1+-Zellen keine Kardiomyozyten entstanden, wobei Sca-1+ -Zellen überwiegend Endothelzellen und Fibroblasten erzeugten. Schließlich isolierte eine fünfte Studie von Soonpaa et al12 Sca-1 + -Zellen von Mäusen, die ein fluoreszierendes Reporterprotein exprimierten, und einen zweiten Reporter, der Kardiomyozytenkerne markierte; Dies ermöglichte es den Forschern, Sca-1 + -Zellen in verletzte Herzzellen zu transplantieren und festzustellen, ob die Zellen zu Kardiomyozyten wurden. Fanden keine Kardiomyozyten, die aus den transplantierten Sca-1 + -Zellen stammten.Unter Verwendung vieler verschiedener Techniken in vielen verschiedenen Labors zeigen diese 5 Studien, dass Sca-1+ -Zellen im Herzen selten zu Kardiomyozyten werden und das dominierende Schicksal einer Sca-1+ -Herzzelle darin besteht, eine Endothelzelle zu werden (Abbildung). Im Nachhinein sollten wir uns nicht wundern, dass Sca-1 + -Zellen und auch c-kit + -Zellen 13 überwiegend zu Endothelzellen im Herzen werden, da diese Marker in hämatopoetischen Stammzellen beschrieben wurden. Endothelzellen und hämatopoetische Stammzellen teilen viele Marker und Entwicklungsursprünge.

Haben die Forscher, die ursprünglich Sca-1+ -Zellen als adulte Herzstammzellen vorgeschlagen hatten, etwas falsch gemacht? Absolut nicht. Dies sind Forscher, die während ihrer herausragenden Karriere herausragende Wissenschaft betrieben haben. Diese früheren Studien verwendeten die besten Techniken zu dieser Zeit und berichteten über Beobachtungen, die für die verwendeten Ansätze noch gültig sind. Es fehlte jedoch die Frage nach der Rolle endogener Sca-1 + -Zellen, und das erwartete die Lineage-Mapping-Ansätze, die hier diskutiert werden. Als Beispiel dafür, wie neue Techniken Schlussfolgerungen verändern können, führte mein eigenes Labor vor einem Jahrzehnt Studien durch, die die Bedeutung adulter Herzstammzellen nahelegten,14 nur um später mit fortschrittlicherer Technologie zu entdecken, dass vorhandene Kardiomyozyten die primäre Quelle für eine neue Myozytengeneration im erwachsenen Säugetierherz sind.15 Obwohl die Studien in dieser Ausgabe von Circulation das Konzept, dass Sca-1 + -Zellen signifikante Kardiomyozyten in der Maus erzeugen, rigoros eliminieren, schließen sie nicht die Möglichkeit aus, dass kardiale Sca-1 + -Zellen im Labor produktiv manipuliert werden können. Schließlich kann die Erweiterung des Sca-1 + -Endothelpools neue Einblicke in die Angiogenese liefern, und daher sollten Sca-1 + -Zellen als Untersuchungsgebiet fortgesetzt werden.Zusammenfassend zeigt diese Sammlung neuer Daten, dass endogene Sca-1 + -Zellen keine wichtige Quelle für Kardiomyozyten bei erwachsenen Säugetieren sind, was zu dem Konzept beiträgt, dass Kardiomyozyten selbst die Zellen sind, die neue Kardiomyozyten im erwachsenen Herzen erzeugen.16 Ist dies ein Fall, in dem eine Gruppe von Ermittlern eine andere Gruppe von Ermittlern als falsch erweist, oder sind es neue Techniken, die zu einer Änderung der Interpretation führen? Letzteres ist hier der Fall, da dies von Natur aus der Prozess der Wissenschaft selbst ist, der auf ein Konsensverständnis eines Konzepts mit Iterationen hinarbeitet, die die derzeit beste verfügbare Technologie anwenden. Und dafür sollten wir die Forscher begrüßen, die die adulten Stammzellstudien in dieser Ausgabe von Circulation verfolgten, und die Forscher, die das Abenteuer begonnen haben. Auf lange Sicht ist Wissenschaft eher ein Mannschaftssport als ein Einzelsport.

Fußnoten