Zusammenfassung

Ziel. Candida krusei verursacht etwa 1% der Fälle von vulvovaginaler Candidiasis (VVC) und ist von Natur aus resistent gegen Fluconazol. Antimykotische Tests können erforderlich sein, wenn die C. krusei-Vaginitis nicht auf eine Nicht-Fluconazol-Therapie anspricht, insbesondere bei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen. Design. Wir untersuchten die klinischen Merkmale und das antimykotische Empfindlichkeitsprofil von vaginalen C. krusei-Isolaten. Zwischen 2009 und 2012 identifizierten wir 560 nicht verwandte Candida spp.-positive Vaginalkulturen, von denen 28 (5,0%) C. krusei waren. Diese Isolate wurden nach Wirtsfaktoren und den klinischen Formen von VVC analysiert und ihre In-vitro-Empfindlichkeit gegenüber 10 Antimykotika wurde unter Verwendung einer Referenzmikrodilutionsmethode getestet. Suchergebnisse. Wir beobachteten, dass Dammrisse und ein erhöhtes Alter (>50 Jahre) signifikante Prädiktoren für C. krusei in Vaginalproben waren (). Alle Isolate waren anfällig für Amphotericin B, Caspofungin, Ketoconazol und Miconazol. Zusätzlich wurden dosisabhängige und resistente Raten für Fluconazol mit 42,9% bzw. 57,1% gefunden. Bemerkenswerterweise waren nur 42,9% und 67,9% der Isolate gegenüber Itraconazol bzw. Voriconazol empfindlich. Rückschlüsse. Das Verständnis lokaler Empfindlichkeitsmuster, insbesondere derjenigen von Nicht-C. albicans Candida-Arten, kann bei der Auswahl eines wirksamen Antimykotikums erheblich helfen. Die In-vivo-Reaktion von C. krusei vaginitis auf verschiedene antimykotische Therapeutika bleibt unbekannt und erfordert weitere Forschung.

1. Einführung

Vulvovaginale Candidiasis (VVC) ist eine häufige Erkrankung, die auf ein Überwachsen von Candida-Arten zurückzuführen ist, und es wird geschätzt, dass 75% aller Frauen in ihrem Leben eine VVC-Episode erleben werden. C. albicans macht 80-95% aller VVC-Episoden weltweit aus . Die Prävalenz von VVC aufgrund von Nicht-C. albicans Candida-Arten lag zuvor zwischen 5 und 20%; Die Zahl der gemeldeten Fälle hat jedoch in den letzten zwei Jahrzehnten stark zugenommen, insbesondere bei Fällen von C. glabrata . Daher ist die Möglichkeit von antimykotischen resistenten Stämmen von Nicht-C. albicans Candida-Arten bei Candida-Vaginitis sollten in Kliniken in Betracht gezogen werden. Das Auftreten von Resistenzen kann auf die folgenden Faktoren zurückgeführt werden: (i) die weit verbreitete Verwendung von rezeptfreien (OTC) Medikamenten; (ii) Langzeitanwendung von suppressiven Azolen; und (iii) die häufige Anwendung von Antimykotika oder (iv) die zunehmende Verwendung von Vaginalkulturen für zuverlässige Diagnosen . Es gibt keine Beweise für die folgenden Hinweise: (i) Bestimmte Frauen sind möglicherweise anfälliger für Infektionen durch bestimmte Candida-Arten als andere Arten, oder (ii) Es gibt epidemiologische Faktoren, die Frauen für akute VVC (AVVC) im Vergleich zu rezidivierenden VVC (RVVC) prädisponieren können .VVC wird auch, wenn auch selten, durch C. parapsilosis, C. tropicalis und C. krusei verursacht . Die verminderte Empfindlichkeit der C. krusei-Isolate gegenüber Amphotericin B und 5-Flucytosin, die mit der Bouillon-Mikrodilutionsmethode bestimmt wurde, ist gut dokumentiert . In-vitro-Empfindlichkeitstests wurden jedoch nicht verwendet, um das klinische Ansprechen von C zu bewerten. krusei Vaginitis . Darüber hinaus ist wenig über vaginale C. krusei-Infektionen bekannt, da sie relativ selten sind. Es ist jedoch bekannt, dass C. krusei inhärent resistent gegen eines der am häufigsten verwendeten Antimykotika, Fluconazol, ist. Die Anzeichen und Symptome einer C. krusei-Vaginitis scheinen sich nicht von den Anzeichen und Symptomen von VVC-Fällen zu unterscheiden, die durch andere Candida-Arten verursacht werden . Obwohl selten, ist C. krusei eine hartnäckige Ursache für RVVC. Darüber hinaus haben die meisten Institutionen nur begrenzte Erfahrungen mit C. krusei Vaginitis . Die vorliegende Studie zielt daher darauf ab, diese Lücke in der Literatur zu schließen. Hier analysierten wir retrospektiv die epidemiologischen Eigenschaften von 28 vaginalen C. krusei-Isolaten, einschließlich Wirt und Risikofaktoren. Darüber hinaus untersuchten wir die antimykotischen Empfindlichkeitsprofile dieser Isolate gegenüber 10 Antimykotika, um die am besten geeignete (n) therapeutische (n) Wahl (en) bei Frauen mit C. krusei-Vaginitis zu bestimmen.

2. Materialien und Methoden

2.1. Vaginale C. krusei-Isolate

Wir untersuchten 1.543 Vaginalproben von nicht verwandten Frauen, von denen 560 (36,3%) kulturpositiv und 983 (63.7%) waren kulturnegativ für Candida-Hefen, und die medizinischen Aufzeichnungen dieser Fälle wurden überprüft. Unter den 560 vaginalen Hefeisolaten war C. albicans die häufigste Art und wurde in 242 (43, 2%) Isolaten identifiziert, gefolgt von C. glabrata in 155 (27, 7%), C. krusei in 28 (5, 0%), C. kefyr in 20 (3, 6%) und in 115 (20, 5%), die mehrere Candida-Arten repräsentieren. Frauen, die C. krusei in ihrer Vagina hatten, wurden in die Studie einbezogen. Die Definitionen der klinischen Präsentationen von VVC für jede Gruppe waren wie folgt: AVVC (Gruppe 1), derzeit asymptomatische Frauen mit anfänglichen oder sporadischen Episoden einer symptomatischen Vaginitis, dh weniger als viermal pro Jahr (); RVVC (Gruppe 2), symptomatische Patienten mit einer Vorgeschichte von vier oder mehr klinischen Episoden von VVC pro Jahr (); und Kontrollen (Gruppe 3), Frauen, die zufällig ein normales Niveau von C. krusei in ihrer Vaginalkultur ohne Vaginitis trugen, die völlig asymptomatisch waren und keine RVVC in der Vorgeschichte hatten (). Die Kontrollgruppe umfasste eine gemischte Gruppe von asymptomatischen Frauen, die keine RVVC-Vorgeschichte hatten, und Frauen mit positiven Kulturen. Alle Teilnehmer nahmen an einem kurzen Interview teil, das Fragen zum Lebensstil sowie zur medizinischen, gynäkologischen und sexuellen Vorgeschichte enthielt. Diese Studie wurde vom Institutional Review Board der Universität Çukurova, Adana, Türkei, überprüft und genehmigt. Die Protokolle der Deklaration von Helsinki wurden befolgt, und die Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

2.2. Identifizierung von C. krusei

Die C. krusei-Isolate wurden auf CHROMagar Candida (Becton Dickinson, Heidelberg, Deutschland) gewonnen und erschienen als stumpf, flach, hell lila bis lila und Kolonien mit einem weißlichen Rand. Die Kriterien für die Identifizierung von C. krusei waren das Fehlen einer Keimproduktion in Humanserum bei 37 ° C nach 2 Stunden, die Produktion von reichlich vorhandenen Pseudohyphaen mit mäßiger Verzweigung auf Maismehl-Tween 80-Agar (Difco, Detroit, MI, USA) und schwache oder fehlende Ureaseaktivität. Diese Isolate wurden durch ihre Assimilationsmuster mit der API 20C AUX-Methode (bioMérieux, Marcy l’Étoile, Frankreich) verifiziert . Als Positivkontrolle wurde C. krusei ATCC 6258 verwendet.

2.3. Antimykotische Empfindlichkeitsprüfung

2.4. Statistische Analyse

Die Daten wurden mit IBM SPSS Version 19 analysiert. Kontinuierliche Variablen wie Alter und Body-Mass-Index wurden zuerst in Bins unterteilt: <30, 30-39, 40-49 und >50 Jahre alt und <25 (Unter- oder Normalgewicht) und > 25 (übergewichtig oder fettleibig) für den Body-Mass-Index. Dann wurden alle kategorialen Variablen von C kreuzklassifiziert. krusei-Infektion oder Trägerstatus, um die Assoziation zwischen den Variablen mithilfe des Chi-Quadrat-Tests deskriptiv zusammenzufassen und den Assoziationsgrad mithilfe des Odds Ratio mit einem 95% -Konfidenzintervall zu messen. Für die multivariate Analyse wurde eine logistische Regressionsmodellierung der binären Daten (C. krusei infiziert, Träger oder keiner) verwendet, um die signifikanten Prädiktoren der C. krusei-Infektion zu bestimmen, nachdem andere Faktoren in den Modellen angepasst wurden. Faktoren mit Signifikanzniveaus <0.30 wurden in das multivariate logistische Modell eingegeben, um den signifikanten Effekt jedes Faktors gleichzeitig auf die Vorhersage der C. krusei-Infektion zu bestimmen. Keiner der anderen Faktoren trug signifikant zur Vorhersage einer C. krusei-Infektion bei.

3. Ergebnisse

C. krusei-Isolate wurden von nicht schwangeren Patienten ohne Diabetes mellitus (), schwangeren Patienten (), Diabetes mellitus-Patienten () und Verhütungsmitteln () ohne Immunschwäche in der Vorgeschichte gewonnen, die die Medizinische Fakultät besuchten Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie an der Çukurova University von 2009 bis 2012. Von den C. krusei-Isolaten waren 24 (85, 7%) die einzigen Arten auf Platten und vier (14, 3%) Teil von Mischkulturen, die immer von C. albicans eingeschlossen wurden. In unserer Gruppe waren 24 (85,7%) Frauen in der Prämenopause und vier (14.3%) in der postmenopausalen Periode, die auch Hormonersatztherapie ausgesetzt hatte. Das Durchschnittsalter der Frauen betrug Jahre (Bereich, 21 zu 59 Jahre alt).

Die grundlegenden demografischen und klinischen Merkmale von Frauen mit vaginalen C. krusei-Isolaten sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt. Die perineale Laceration ist signifikant höher () in der C. krusei-Gruppe im Vergleich zur Nicht-C. krusei-Gruppe (Tabelle 2). Wie die multivariate Analyse ergab, waren das Vorhandensein einer perinealen Platzwunde () und ein Alter von über 50 Jahren () signifikante Prädiktoren für eine C. krusei-Vaginitis oder einen Trägerstatus (Tabelle 3).

Die MHK-Ergebnisse für die Kontrollstämme von C. krusei ATCC 6258 und C. parapsilosis ATCC 22019 lagen im akzeptablen Bereich. Alle C. krusei-Isolate waren anfällig für Amphotericin B, Caspofungin, Ketoconazol und Miconazol, und 10 der 28 Isolate (35,7%) wurden als S-DD für 5-Flucytosin definiert. Hohe MHK-Raten wurden für Fluconazol beobachtet, von denen 42,9% der Isolate S-DD und 57,1% waren . Bemerkenswerterweise waren nur 42,9% und 67,9% der Isolate gegenüber Itraconazol (sechs S-DD und 10) bzw. Voriconazol (vier S-DD und fünf) empfindlich. Wir beobachteten auch niedrige MHK-Werte für Econazol und Sulconazol. Die antimykotische Empfindlichkeit von C. krusei, isoliert von Patienten mit AVVC und RVVC, unterschied sich nicht signifikant von denen, die aus der Gruppe der Frauen ohne Symptome einer Vaginitis isoliert wurden (; Tabelle 4).

4. Diskussion

Nach unserem besten Wissen ist diese Studie die größte Serie, die ausschließlich die Prävalenz, den Wirt, die Risikofaktoren und die antimykotische Empfindlichkeit des Minorisolats C. krusei untersucht. Wir haben auch kurz die Grundlinie und demografische Merkmale von Frauen zusammengefasst, die C hatten. krusei in ihren vaginalen Proben (Tabellen 1 und 2). Unsere Daten legen nahe, dass die Prävalenz von C. krusei in dieser Population relativ hoch ist (5,0%), keine spezifischen Wirtspräferenzen aufweist und am häufigsten mit RVVC assoziiert ist. Perineale Platzwunde und erhöhtes Alter (>50 Jahre) waren signifikante Prädiktoren für C. krusei Vaginitis (Tabellen 2 und 3). Eine wichtige Einschränkung der vorliegenden Studie ist der Mangel an Daten in Bezug auf in vivo therapeutische Arzneimittelauswahl und Ergebnisse bei C. krusei Vaginitis. Darüber hinaus ist die Anzahl der Frauen mit C. krusei ist sehr klein, daher hatte die Studie für einige der anderen von uns untersuchten Faktoren möglicherweise nicht genügend Leistung, um einen Unterschied festzustellen (Tabellen 1-3).

Das Vorhandensein von Mischkulturen kann die Wahl der Behandlungsstrategie beeinflussen. In unserer vorherigen Studie mit chromogenen Medien stellten wir fest, dass der Prozentsatz der aus Vaginalproben gewonnenen Mischkulturen in Adana, Türkei, bis zu 14,1% betrug . Die Ergebnisse dieser Untersuchung (14,3%) ähneln denen unserer früheren Studie. Darüber hinaus ist unser Befund, dass ältere Frauen (Durchschnittsalter, 40.3 jahre) sind anfälliger für Infektionen bestätigt den früheren Befund von Singh et al. (durchschnittsalter 44 Jahre). Die von Singh et al. alle hatten RVVC, während unsere Studie nicht nur RVVC-Fälle, sondern auch AVVC und Kontrollen umfasste. Diese Autoren stellten fest, dass C. krusei-Isolate sehr resistent gegen Fluconazol waren (MIC90 > 64 µg/ ml), was mit unseren Ergebnissen übereinstimmt. Darüber hinaus berichteten diese Autoren über Resistenzen gegen Miconazol (MIC90 > 4 µg/ ml), eines der am häufigsten verwendeten OTC-Antimykotika, das wir nicht beobachteten. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen wurde jedoch beobachtet, dass Clotrimazol das aktivste topische Imidazol gegen C. krusei ist. Darüber hinaus und was noch wichtiger ist, Amphotericin B, Caspofungin, Itraconazol und Voriconazol zeigten eine günstige antimykotische Aktivität, obwohl in unserer Studie mehrere Stämme eine offensichtlich hohe Resistenz gegen die beiden letztgenannten Arzneimittel aufwiesen. Bemerkenswert ist, schlugen die Autoren vor, dass die Therapie für 2-6 Wochen fortgesetzt werden sollte, unabhängig von dem verwendeten Mittel . Auf der anderen Seite berichtete eine kürzlich durchgeführte Studie, dass Fluconazol-resistentes C. albicans in Kliniken auftaucht . Daher können antimykotische Empfindlichkeitstests bei der Auswahl des geeigneten therapeutischen Arzneimittels nicht nur bei Nicht-C. albicans-Candida-Vaginitis, sondern auch bei seltener fluconazolresistenter C. albicans-Vaginitis hilfreich sein.

In dieser Untersuchung wurde beobachtet, dass Amphotericin B, Caspofungin, Ketoconazol und Miconazol gegen alle C. krusei-Isolate wirksam waren (Tabelle 4). Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Singh et al. , aber im Einklang mit denen von Richter et al. , zeigte itraconazole hohe S-DD und Raten, 35.7% und 21.4% beziehungsweise. Obwohl das neue orale Breitband-Antimykotikum Voriconazol bei Patienten mit VVC selten angewendet wird, beobachteten wir, dass 67,9% der Isolate anfällig für Voriconazol waren. Pfaller et al. berichtet eine höhere Rate, die besagt, dass 81,5% der 426 ° C. krusei Isolate waren anfällig für Voriconazol mit der CLSI M44-A Disk Diffusionsmethode. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen haben Lyon et al. berichtet, dass Fluconazol-Resistenzraten waren sehr prädiktiv für die Resistenz gegen Voriconazol. Obwohl für die Empfindlichkeit von Econazol und Sulconazol noch keine spezifischen klinischen Grenzwerte festgelegt wurden, beobachteten wir niedrige MHK-Werte für beide Arzneimittel. Nystatin Zäpfchen und Borsäure könnten Therapien der Wahl für C. krusei Vaginitis sein.

Diese Studie ist die bisher größte, die das antimykotische Arzneimittelresistenzprofil von C. krusei-Vaginalisolaten und die epidemiologischen Risikofaktoren einer Infektion untersucht. In dieser Untersuchung waren Dammrisse und zunehmendes Alter (>50 Jahre) wichtige prädiktive Faktoren für C. krusei Vaginitis oder Trägerstatus (Tabelle 3). Diese Studie ergab auch, dass die topischen Imidazole (Ketoconazol und Miconazol), die in der Routinepraxis sicher verschrieben werden können, gegen alle C. krusei-Isolate wirksam waren. Darüber hinaus waren die vaginalen C. krusei-Isolate weniger anfällig für Itraconazol (42,9%) und Voriconazol (67,9%) als für andere antimykotische Therapeutika. Diese Befunde können Auswirkungen auf die therapeutische In-vivo-Behandlung von C. krusei-Vaginitis haben (Tabelle 4). Somit ist die Identifizierung von C. krusei in vaginalen Proben und In-vitro-Antimykotika-Tests helfen bei der Auswahl geeigneter Antimykotika und Therapiedauer. Zukünftige klinische Studien zur Bestimmung der In-vivo-Wirksamkeit der aktuellen Medikamente für Frauen mit C. krusei Vaginitis sind erforderlich.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels besteht.

Danksagung

Die Finanzierung dieser Studie wurde von der Çukurova-Universität in Adana, Türkei, und der Gazi-Universität in Ankara, Türkei, erhalten.