Zusammenfassung

Kautabletten sind eine vielseitige Darreichungsform, die mehrere Vorteile bietet, darunter die orale Verabreichung von Arzneimitteln ohne Wasser, die Leichtigkeit des Schluckens, die Stabilitätsvorteile fester Darreichungsformen und die patientenzentrierte Arzneimittelabgabe. Sie bieten ein bequemes Mittel zur pädiatrischen Arzneimittelabgabe und zur Abgabe von Ernährungsprodukten wie kaubaren Multivitaminen. Kautabletten haben auch Anwendung in Tierarzneimitteln gefunden. In diesem Artikel werden Überlegungen zur Formulierung von Kautabletten einschließlich sensorischer Eigenschaften, Beurteilung der Kaubarkeit und Wirkstofffreisetzung erörtert.Kautabletten sind eine weit verbreitete Darreichungsform für die Abgabe von pharmazeutischen, nutrazeutischen und veterinärmedizinischen Wirkstoffen. Einige Beispiele für vermarktete Produkte sind in Tabelle I (1-10) aufgeführt. Kautabletten können als Tabletten definiert werden, die dazu bestimmt sind, durch Kauen verarbeitet zu werden, um die Freisetzung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe zu erleichtern. Kautabletten haben als Darreichungsform die Vorteile herkömmlicher Tabletten hinsichtlich Herstellbarkeit, Dosiergenauigkeit, Portabilität und Langzeitstabilität.Darüber hinaus erleichtern Kautabletten das Schlucken, da das Produkt zunächst in der Mundhöhle in Partikel zerlegt wird. Dies ist ein nützlicher patientenzentrierter Vorteil für Bevölkerungsgruppen wie die Pädiatrie, für die das Schlucken herkömmlicher Tabletten ein Problem darstellt (11,12,13). Da für ihre Verabreichung kein Wasser benötigt wird, besteht ein Vorteil der Bequemlichkeit bei der Dosierung. Trotz der weit verbreiteten Verwendung von Kautabletten gab es seit der Arbeit von Mendes et al. 1989 (14). Die FDA veröffentlichte 2018 einen Leitfaden zu Überlegungen zu Qualitätsmerkmalen für Kautabletten (15). Diese Qualitätsmerkmale sind in Tabelle II zusammengefasst. Dieses Papier enthält eine Überprüfung und Aktualisierung der Formulierungsaspekte, die für Kautabletten von Bedeutung sind.

Formulierung

Kautabletten können in verschiedenen Formen hergestellt werden. Einige Kinderprodukte sind in Tierformen erhältlich, um dieser speziellen Bevölkerung einen ästhetischen Reiz zu verleihen.Da Kautabletten vor dem Schlucken im Mund abgebaut werden, können die Gesamtgewichte der Tabletten höher sein als bei herkömmlichen (Schluck-) Tabletten, die normalerweise weniger als 1000 mg betragen. Antazida-Tabletten zum Beispiel überschreiten oft ein Gramm Gesamtgewicht.Da die Tabletten oral zu Partikeln reduziert werden, ist es weniger notwendig, ovale oder Kapselformen zu verwenden, die für große herkömmliche Tabletten bevorzugt sind.

Viele der Formulierungsanforderungen für Kautabletten ähneln denen herkömmlicher Tabletten. Die Anforderungen an den Pulverfluss, die Verdichtbarkeit, die Gleichmäßigkeit des Inhalts und den Tablettenauswurf hängen von der umsichtigen Verwendung von Füllstoffen (Verdünnungsmitteln), Bindemitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln und Antihaftmitteln ab. Einige Verdünnungsmittel wie Polyole wirken auch als Süßungsmittel. Farbstoffe werden häufig in pädiatrischen Produkten verwendet, um die Ästhetik zu verbessern, obwohl synthetische Farben in dieser Population aufgrund von Nebenwirkungen mit Vorsicht verwendet werden sollten. Das in Tabelle I aufgeführte Multivitaminprodukt für Kinder adressiert diesen Aspekt durch die Verwendung von Farben, die aus natürlichen Inhaltsstoffen stammen (z. B. aus Rüben gewonnene Farben). Ein wesentlicher Unterschied in Bezug auf Hilfsstoffe bei Kautabletten im Vergleich zu herkömmlichen Tabletten ist die Verwendung von Inhaltsstoffen, die sensorische Eigenschaften berücksichtigen.

Sensorische Faktoren und Geschmacksmaskierung

Zu den organoleptischen Eigenschaften von Kautabletten, die zu berücksichtigen sind, gehören Geschmack, Nachgeschmack, Geruch, Geschmack, Textur, Mundgefühl und visuelle Ästhetik des Produkts. Die orale Verarbeitung von Kautabletten macht die Geschmacksmaskierung für die meisten Formulierungen erforderlich. Süßstoffe werden fast immer verwendet und stellen das einfachste Mittel dar, um Geschmacksprobleme anzugehen.Kombinationen von Massensüßungsmitteln (z. B. Zucker oder Polyole) mit hochintensiven Süßungsmitteln (z. B. Aspartam) sind üblich.Die relative Süße einiger Süßstoffe, die in Kautabletten verwendet werden, ist in Tabelle III. Zusätzlich zur relativen Süße sollte das Süße-Reaktionszeit-Profil berücksichtigt werden. Zum Beispiel hat Monoammoniumglycyrrhizinat, während es langsam einsetzt, eine verlängerte Süße.Mischungen von Süßungsmitteln können daher verwendet werden, um synergistische Effekte zu erzielen. Einige hochintensive Süßstoffe zeigen mit zunehmender Konzentration einen bitteren Geschmack oder Nachgeschmack (16), ein Effekt, der auch durch die Kombination von zwei oder mehr Süßstoffen gemildert werden kann (17).

Aromen werden üblicherweise in Kautabletten verwendet. Minz- und Pfefferminzaromen sind in Antazida-Tabletten beliebt.Pädiatrische Produkte verwenden oft Frucht- und Kaugummiaromen.Trockene Pulverformen von Aromen sind vorzuziehen, da sie den Verlust flüchtiger aromatischer Komponenten während des Trocknens vermeiden. Aus dem gleichen Grund ist eine direkte Kompression für die Herstellung von Kautabletten oft vorzuziehen. In Fällen, in denen eine Nassgranulation verwendet wird, sollten Aromen extragranulär hinzugefügt werden. Aromen können durch Zusatz von Mitteln wie Zitronensäure weiter modifiziert werden.Wenn die Zugabe von Süßungsmitteln nicht ausreicht, um Geschmacksprobleme anzugehen, entweder aufgrund der hohen Dosis des Wirkstoffs oder seiner inhärenten Bitterkeit, können andere Ansätze verwendet werden, wie Beschichtung, Ionenaustauscherharze oder chemische Modifikation des Wirkstoffmoleküls. Beschichtungs- und Mikroverkapselungstechniken basieren auf der Verwendung von Polymeren oder Lipiden, um eine physikalische Barriere um Partikel zu bilden, die verhindert, dass unangenehm schmeckende Moleküle in direkten Kontakt mit Geschmacksrezeptoren im Mund kommen. Beschichtete Partikel werden vor der Tablettierung mit Füllstoffen, Sprengmitteln und Schmiermitteln gemischt.Polymere, die in Speichel unlöslich sind, sich aber in Magensäure lösen (z. B. Aminomethacrylatcopolymer), können verwendet werden, wenn ein Lösungsprofil mit sofortiger Freisetzung gewünscht wird. Partikelbeschichtungsverfahren können unter Verwendung von Fluid- oder Strahlbettgeräten durchgeführt werden. Beschichtungen müssen eine ausreichende mechanische Flexibilität aufweisen, um sowohl dem Tablettenkompressionsprozess als auch dem oralen Kauprozess nach der Verabreichung standzuhalten.

Zu den Faktoren des Mundgefühls gehören Empfindung und Textur. Die Auflösung von Polyolen ist signifikant endotherm, was zu einem Kühleffekt führt. Tabelle III listet die Lösungswärme für einige Süßungsmittel in loser Schüttung auf. Ein co-verarbeiteter mikrokristalliner Cellulose- und Guarkernmehl-Hilfsstoff (Avicel CE-15) wurde für Kautabletten entwickelt und soll das Mundgefühl verbessern (18). Die Körnigkeit wird durch die Partikelgröße beeinflusst, wobei kleinere Partikel eine geringere Körnigkeit aufweisen und akzeptabler sind.Die Körnigkeit kann durch die Verwendung von Pulverpartikelgrößen von weniger als 300 µm (19,20) verringert werden. Anhaften an den Zähnen, übermäßige gumminess oder Viskosität und Kreide sind ebenfalls unerwünscht.

Mechanische Eigenschaften und Kaubarkeit

Die mechanischen Eigenschaften einer Tablette sind wichtig, um eine Haltbarkeit der Tablette und eine geringe Bröckeligkeit nach dem Komprimieren, während der Verpackung, des Versands und der Handhabung zu gewährleisten. Bei Kautabletten spielen sie eine weitere Rolle, da diese Darreichungsformen gut kaubar sein müssen. Tabletten mit übermäßig hoher mechanischer Festigkeit können ein Risiko für Zähne, Zahnersatz oder Unterkiefergelenke darstellen. Nur wenige veröffentlichte Studien haben die mechanischen Eigenschaften von vermarkteten Kautabletten untersucht (21,22,23).

Kaubarkeit kann definiert werden als die Leichtigkeit oder Schwierigkeit, eine Tablette durch Kauen zu brechen. Mechanische Tests, die zur indirekten Beurteilung der Kaubarkeit verwendet wurden, umfassen die Bruchkraft (Härte) der Tabletten, die Zugfestigkeit und den kürzlich entwickelten Kauschwierigkeitsindex (23). Diese Tests können sowohl vor als auch nach einer kurzen Exposition gegenüber simuliertem Speichel durchgeführt werden, wobei letzteres anwendbar ist, da viele Tabletten nach dem Einbringen in ein wässriges Medium schnell erweichen.

Die Bruchkraft wird in der pharmazeutischen Industrie häufig als Maß für die mechanische Festigkeit von Tabletten verwendet.Die FDA-Richtlinien für Kautabletten empfehlen eine Bruchkraftobergrenze von 12 Kiloponds (kp) (15).Da die Bruchkraft von der Tablettengröße abhängt, haben größere Tabletten (ähnlicher Zusammensetzung) eine höhere Bruchkraft.

Bruchkraftmessungen können für eine Reihe von Tablettenformen verwendet werden, vorausgesetzt, dass die Tabletten in der Lage sind, entlang einer bestimmten Achse konsistent zu brechen. Abbildung 1 zeigt beispielsweise die Verwendung eines Härteprüfgeräts zur Bestimmung der Bruchkraft einer quadratischen Tablette, die entlang ihrer diagonalen Achse bricht.Die Zugfestigkeit kann verwendet werden, um die Tablettengröße zu normalisieren und eine grundlegendere Messung der mechanischen Eigenschaften einer Tablette bereitzustellen. Die Zugfestigkeit kann aus diametralen Druck- oder Biegeversuchen (z. B. Dreipunktbiegen) bestimmt werden. Während Zugfestigkeiten für runde, flache Tabletten leicht berechnet werden können, stellen andere Formen eine Herausforderung dar, da die erforderlichen Gleichungen komplexer sind.

Zugfestigkeitswerte für runde zylindrische Tabletten können mit Gleichung 1 (24) berechnet werden.

wobei σ die Zugfestigkeit, F die Bruchkraft, D der Tablettendurchmesser und H die Tablettendicke ist.

Gupta et al. schlug die Verwendung eines Kauschwierigkeitsindex (CDI) vor, um die Kaubarkeit von Tabletten zu bewerten.Der CDI wird nach Gleichung 2 (23) berechnet.

wobei F die Bruchkraft und H die Tablettendicke ist.In:

Nyamweya et al. haben die CDI-Werte für einige kommerziell vermarktete Kautabletten bestimmt Antazida (25). Diese Werte wurden mit CDI-Werten aus zwei früheren Studien mit anderen Arzneimitteln verglichen (21,23). Basierend auf diesen aggregierten Daten (von 24 verschiedenen kommerziellen Kautablettenprodukten) betrug der mittlere erhaltene CDI 0,56 Nm (95% –Konfidenzintervall: 0,44-0,67 Nm). Als Referenz betrug die mittlere Bruchkraft der Handelsprodukte 11,5 kp (95% CI: 9,9–13 kp) und die mittlere Zugfestigkeit 0,98 MPa (95% CI: 0,85–1,11 MPa).

Wirkstofffreisetzung

Wie bei jeder Darreichungsform sind die Eigenschaften der Wirkstofffreisetzung von Kautabletten entscheidend für die Bioleistung des Wirkstoffs. Verschiedene Pharmakopöen zeigen ein hohes Maß an Variation in den Zerfalls- und Auflösungsanforderungen für Kautabletten, wobei einige Monographien keine Anforderungen an Arzneimittelfreisetzungstests haben (26). Das Weglassen dieser Tests macht es jedoch schwierig, die Qualität von Kautabletten zu bewerten, und versäumt es, die Frage zu beantworten, was bei Personen passiert, die Kautabletten ganz schlucken.

Obwohl selten, wurde die Magen-Darm-Impaktion von (nicht gekauten) Kautabletten bei Erwachsenen, die zu einem Krankenhausaufenthalt führte, berichtet (27,28). Trotz dieser Berichte, eine Studie von Michele et al. auf die Sicherheit der Kautabletten bei Kindern zwei Jahren festgestellt, dass diese Produkte sicher und gut verträglich, mit medizinischen Themen Kautablette Formulierung ist extrem selten (29). Einige der in Tabelle I aufgeführten Produkte haben pädiatrische Indikationen. Ein Schlüsselaspekt zur Verhinderung von Impaktions- oder Erstickungsrisiken ist die Fähigkeit einer Kautablette, sich bei Speichelexposition entweder aufzulösen oder leicht zu erweichen.

Ritschel und Koeleman berichteten, dass Antazida-Tabletten, die gekaut wurden, anstatt geschluckt zu werden, eine schnellere und effektivere Linderung brachten (30). Viele Kautablettenprodukte enthalten keine Sprengmittel oder Supersprengmittel, was zu einer längeren Auflösung führen kann, wenn sie nicht gekaut werden.Zerfall oder schnelle Auflösung sind jedoch entscheidend, um Fälle anzugehen, in denen eine Person versehentlich eine Tablette schluckt, ohne sie zu kauen.In Bezug auf die Verwaltung fallen die Produkte in Tabelle I in fünf Kategorien:

• Tabletten, die gekaut werden müssen
• Tabletten, die vor der Verabreichung gekaut oder zerkleinert werden müssen
• Tabletten, die vor der Verabreichung entweder gekaut oder in Wasser dispergiert werden können
• Tabletten, die entweder gekaut oder ganz geschluckt werden können
• Tabletten ohne spezifische Anweisungen zum Kauen.

Daher kann das Kauen je nach Produkt die In-vivo-Leistung beeinflussen oder nicht. Einige der in Tabelle I aufgeführten Arzneimittel können ohne Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen auf die Nahrung eingenommen werden.

Das Produkt QuilliChew ER (Tabelle I) veranschaulicht die Verwendung von Kautabletten zur Verabreichung von Arzneimitteln mit verzögerter Freisetzung. Wie bei vielen Produkten mit verzögerter Freisetzung wird das Potenzial für In-vivo-Dosisdumping in Gegenwart von Alkohol auf dem Etikett hervorgehoben. Ein weiteres bemerkenswertes Produkt ist Videx, für das gründliches Kauen oder Dispergieren in Wasser erforderlich ist, um zugesetzte Puffer freizusetzen, die den säurelabilen Wirkstoff Didanosin vor Magensäure schützen.

Tierarzneimittel

Kautabletten finden auch breite Anwendung in Tierarzneimitteln für Hunde und Katzen. Ein Beispiel ist in Tabelle I von Simparica Trio dargestellt, das Schweineleberpulver, hydrolysiertes pflanzliches Protein, Zucker und Gelatine enthält, um hundespezifische sensorische Anforderungen zu erfüllen. Aufgrund von Ernährungsunterschieden zwischen den Arten unterscheiden sich einige sensorische Anforderungen von denen des Menschen. Zum Beispiel haben Hunde eine Vorliebe für tierische Proteine. Freiwillige Akzeptanz (die Bereitschaft des Tieres, ein Produkt frei zu konsumieren) ist ein wünschenswertes Merkmal und kann die Verwendung komplexer Geschmacksstoffe (z. B. Mischungen von Proteinen, Zuckern und Aromen) erfordern (31,32).Eine weitere wichtige Überlegung sind Artenunterschiede in der Sicherheit des Hilfsstoffs, wie sie bei Xylitol beobachtet wurden, das zwar für den menschlichen Verzehr geeignet ist, aber für Hunde hochgiftig ist (33).

Fazit

Kautabletten sind eine vielseitige Darreichungsform, die die Herstellbarkeits- und Stabilitätsvorteile fester Produkte kombiniert und gleichzeitig günstige organoleptische und Verabreichungsvorteile bietet. Die verstärkte Betonung patientenzentrierter Formulierungen bei der Arzneimittelabgabe bietet weitere Möglichkeiten für die Verwendung von Kautabletten in bestimmten Bevölkerungsgruppen wie Pädiatrie und differenzierten pharmazeutischen Produkten sowie in anderen Gesundheitsmärkten wie Ernährungsprodukten, Nutrazeutika und Tierarzneimitteln.

Über die Autoren

Nasser Nyamweya, PhD*, [email protected] ist Director bei Pharma Manufacturing Solutions. Zuvor war er Dozent an der School of Pharmacy der Universität Nairobi. Samantha Kimani ist Apothekerin (B.Pharm) und absolvierte kürzlich die Universität von Nairobi.
*An wen die gesamte Korrespondenz gerichtet sein sollte.

Artikeldetails

Pharmazeutische Technologie
Band 44, Nummer 3
November 2020
Seiten: 38-44

Zitat

Wenn Sie sich auf diesen Artikel beziehen, zitieren Sie ihn bitte als N. N. Nyamweya und S. N. Kimani, „Chewable Tablets: A Review of Formulation Considerations“, Pharmazeutische Technologie 44 (11) 2020.