Karl I., König von Spanien, wurde durch den Tod seines Großvaters Maximilian in die Vakanz gewählt. Das Heilige Römische Reich hatte seine Wurzeln im karolingischen Königreich des achten Jahrhunderts, und seit dem dreizehnten Jahrhundert wurde das Wahlrecht des Kaisers auf ausgewählte Fürsten übertragen. Die Verfassungswahl des Kaisers war jüngeren Ursprungs und ging auf die Goldene Bulle von 1356 zurück. Während des vierzehnten Jahrhunderts beanspruchten drei rivalisierende Dynastien – Luxemburg, Habsburg und der bayerische Wittelsbach – jeweils den rechtmäßigen Inhaber des kaiserlichen Throns und zogen Rom in den Konflikt und den Anlass für die anti-päpstliche Polemik von Marsiglio von Padua und Wilhelm von Ockam, von denen jeder unter die Schirmherrschaft des Wittelsbacher Klägers Ludwig von Bayern geflohen war. Die Goldene Bulle legte feste Regeln für die Wahl des Kaisers fest und schloss sowohl die päpstliche Intervention als auch die Königreiche Österreich und Bayern von der Wahl aus. Es nannte sieben Kurfürsten, vier weltliche und drei kirchliche: die Erzbistümer Köln, Trier und Mainz sowie die weltlichen Herrscher von Sachsen (Herzog), Brandenburg (Markgraf), Böhmen (König) und Pfalz am Rhein (Graf).
Die Wahl von Maximilians Nachfolger war heftig umkämpft. Franz I. von Frankreich, von der Valois-Linie, war ein Kandidat, ebenso wie Henry VIII von England kurz. Rom unterstützte die Kandidatur Friedrichs des Weisen von Sachsen, einer der Kurfürsten, zu glauben, er würde die Flut der wachsenden Habsburger Familie einzudämmen. Karl selbst gehörte zur Familie der Habsburger, war aber auch der Enkel mütterlicherseits einer Herzogin von Burgund (Niederlande und Nordfrankreich) und der Enkel mütterlicherseits von Ferdinand und Isabella, die Kastilien und Aragon zu einem einzigen spanischen Königreich vereint hatten. Folglich war er nicht nur der König von Spanien, sondern erbte auch Burgund, Österreich und sogar das Königreich Sizilien. Dies machte ihn zum natürlichen Gegner von Franz I. und aus Angst vor Karls Eingriff in Italien führte der Papst dazu, sich auf die Seite Frankreichs gegen den Habsburgischen König zu stellen. Karl hatte jedoch den Vorteil eines immensen persönlichen Reichtums, ganz zu schweigen von der Unterstützung der wohlhabenden Fuggerbanker von Augsburg, und er konnte die Unterstützung der Mehrheit der Kurfürsten erwerben, um seine Thronbesteigung zu sichern. Die Feindschaft zwischen Karl und Rom setzte sich fort und führte 1527 schließlich zur Plünderung der Stadt und zur Inhaftierung von Papst Clemens VII.
Karls Hauptziel für das Reich war es, den Vormarsch der muslimischen türkischen Streitkräfte nach Osten abzuwehren. Dazu war er jedoch gezwungen, sich mit der kirchlichen Situation auseinanderzusetzen, die Europa in Luther spaltete. Er spielte eine aktive Rolle bei dem Versuch, die Situation zu lösen, von seiner eigenen Widerlegung Luthers berühmter Rede auf dem Reichstag von Worms im Jahr 1521 über die Aushandlung von Siedlungsversuchen in Augsburg im Jahr 1530 und Regensburg im Jahr 1541 bis hin zur Unterstützung der katholischen Königreiche bei militärischen Aktionen gegen protestantische Kräfte im Schmalkaldischen Krieg von 1546-47. Der Sieg dort führte zum berühmten Augsburger Interim von 1548, das die Aussöhnung der beiden religiösen Parteien mit Gewalt anstrebte. Er beaufsichtigte den nachfolgenden Friedensvertrag in Westfalen im Jahr 1555, der den Herrschern Westeuropas das ius reformandi gab – das Recht, ihre Territorien zu reformieren und sie lutherisch zu machen oder katholisch zu bleiben. Karl dankte schließlich 1556 von seinem Thron ab und zog sich in ein Kloster zurück, um den Rest seines Lebens zu studieren.
