InVivoMAb anti-mouse CSF1R (CD115) (Clone: AFS98)

Bauche, D., et al. (2018). „LAG3(+) Regulatory T Cells Restrain Interleukin-23-Producing CX3CR1(+) Gut-Resident Macrophages during Group 3 Innate Lymphoid Cell-Driven Colitis.“ Immunity 49(2): 342-352 e345. PubMed

Interleukin-22 (IL-22)-producing group 3 innate lymphoid cells (ILC3) maintains gut homeostasis but can also promote inflammatory bowel disease (IBD). The regulation of ILC3-dependent colitis remains to be elucidated. Hier zeigen wir, dass Foxp3 (+) regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen) ILC3-vermittelte Kolitis IL-10-unabhängig verhinderten. Treg-Zellen hemmten die IL-23- und IL-1beta-Produktion von intestinal-residenten CX3CR1 (+) -Makrophagen, aber nicht von CD103 (+) -dendritischen Zellen. Darüber hinaus hemmten Treg-Zellen die ILC3-Produktion von IL-22 durch Unterdrückung der CX3CR1 (+) -Makrophagenproduktion von IL-23 und IL-1beta. Diese Unterdrückung war kontaktabhängig und wurde durch Latent Activation gene-3 (LAG-3) – einen Immun-Checkpoint-Rezeptor – vermittelt, der auf Treg-Zellen exprimiert wurde. Das Engagement von LAG-3 auf MHC Klasse II führte zu einer tiefgreifenden Immunsuppression von CX3CR1 (+) -Gewebe-residenten Makrophagen. Unsere Studie zeigt, dass die Gesundheit der Darmschleimhaut durch eine Achse aufrechterhalten wird, die von Treg-Zellen angetrieben wird Kommunikation mit residenten Makrophagen, die Entzündungsreize zurückhalten, die für die ILC3-Funktion erforderlich sind.

Gordon, S. R., et al. (2017). „PD-1-Expression durch Tumor-assoziierte Makrophagen hemmt Phagozytose und Tumor-Immunität.“ Natur 545 (7655): 495-499. PubMed Programmed cell Death Protein 1 (PD-1) ist ein Immun-Checkpoint-Rezeptor, der auf aktivierten T-Zellen zur Induktion von Immuntoleranz hochreguliert wird. Tumorzellen überexprimieren häufig den Liganden für PD-1, den programmierten Zelltodliganden 1 (PD-L1), was ihre Flucht aus dem Immunsystem erleichtert. Monoklonale Antikörper, die die Wechselwirkung zwischen PD-1 und PD-L1 blockieren, indem sie entweder an den Liganden oder Rezeptor binden, haben eine bemerkenswerte klinische Wirksamkeit bei Patienten mit einer Vielzahl von Krebsarten gezeigt, einschließlich Melanom, Darmkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Hodgkin-Lymphom. Obwohl bekannt ist, dass die PD-1-PD-L1-Blockade T-Zellen aktiviert, ist wenig über die Rolle bekannt, die dieser Signalweg bei tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) spielen kann. Hier zeigen wir, dass sowohl Maus- als auch menschliche TAMs PD-1 exprimieren. Die TAM-PD-1-Expression nimmt im Laufe der Zeit in Mausmodellen von Krebs und mit zunehmendem Krankheitsstadium bei primären menschlichen Krebserkrankungen zu. Die TAM-PD-1-Expression korreliert negativ mit der phagozytischen Potenz gegen Tumorzellen, und die Blockade von PD-1-PD-L1 in vivo erhöht die Makrophagen-Phagozytose, reduziert das Tumorwachstum und verlängert das Überleben von Mäusen in Mausmodellen von Krebs makrophagenabhängig. Dies deutet darauf hin, dass PD-1-PD-L1-Therapien auch durch eine direkte Wirkung auf Makrophagen funktionieren können, mit erheblichen Auswirkungen auf die Behandlung von Krebs mit diesen Mitteln.

Moynihan, K. D., et al. (2016). „Ausrottung großer etablierter Tumoren bei Mäusen durch Kombinationsimmuntherapie, die angeborene und adaptive Immunantworten auslöst.“ Nat Med. doi: 10,1038/nm.4200. Checkpoint-Blockade mit Antikörpern, die spezifisch für zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein (CTLA) -4 oder programmierten Zelltod 1 (PDCD1; auch bekannt als PD-1) sind, löst eine dauerhafte Tumorregression bei metastasierendem Krebs aus, aber diese dramatischen Reaktionen sind auf eine Minderheit von Patienten beschränkt. Dieses suboptimale Ergebnis ist wahrscheinlich zum Teil auf das komplexe Netzwerk von immunsuppressiven Signalwegen zurückzuführen, die in fortgeschrittenen Tumoren vorhanden sind und die durch Intervention an einem einzigen Signalkontrollpunkt wahrscheinlich nicht überwunden werden können. Hier beschreiben wir eine Kombinationsimmuntherapie, die eine Vielzahl von angeborenen und adaptiven Immunzellen rekrutiert, um große Tumorlasten in syngenen Tumormodellen und einem gentechnisch veränderten Mausmodell des Melanoms zu eliminieren; Unseres Wissens waren Tumore dieser Größe bisher nicht durch Behandlungen heilbar, die auf endogener Immunität beruhen. Maximale Antitumorwirkung erforderte vier Komponenten: ein Tumor-Antigen-Targeting-Antikörper, ein rekombinantes Interleukin-2 mit verlängerter Halbwertszeit, Anti-PD-1 und ein leistungsfähiger T-Zell-Impfstoff. Depletionsexperimente zeigten, dass CD8 + T-Zellen, kreuzpräsentierende dendritische Zellen und mehrere andere angeborene Immunzelluntergruppen für die Tumorregression erforderlich waren. Eine wirksame Behandlung induzierte die Infiltration von Immunzellen und die Produktion entzündlicher Zytokine im Tumor, verstärkte die antikörpervermittelte Tumorantigenaufnahme und förderte die Ausbreitung des Antigens. Diese Ergebnisse zeigen die Fähigkeit einer ausgelösten endogenen Immunantwort, große, etablierte Tumoren zu zerstören und wesentliche Merkmale von Kombinationsimmuntherapien aufzuklären, die in der Lage sind, eine Mehrheit von Tumoren in experimentellen Umgebungen zu heilen, die typischerweise als unlösbar angesehen werden.

Arnold, I. C., et al. (2015). „CD11c-Monozyten / Makrophagen fördern chronische Helicobacter hepaticus-induzierte Darmentzündungen durch die Produktion von IL-23.“ Mucosal Immunol. doi: 10.1038/Meilen.2015.65. PubMed

Bei entzündlichen Darmerkrankungen geht ein Abbau der mikrobiellen Interaktionen des Wirts mit einer anhaltenden Aktivierung von Immunzellen im Darm einher. Funktionelle Studien deuten auf eine Schlüsselrolle von Interleukin-23 (IL-23) bei der Orchestrierung von Darmentzündungen hin. IL-23 kann von verschiedenen mononukleären Phagozyten (MNPs) nach akuter mikrobieller Stimulation produziert werden, aber über die wichtigsten zellulären Quellen von IL-23, die chronische Darmentzündungen auslösen, ist wenig bekannt. Hier haben wir diese Frage anhand eines physiologischen Modells der bakteriengetriebenen Kolitis beantwortet. Durch die Kombination von bedingter Genablation und Genexpressionsprofilen fanden wir heraus, dass die IL-23-Produktion durch CD11c + MNPs für die Auslösung der intestinalen Immunpathologie unerlässlich war, und identifizierten MHCII + -Monozyten und -Makrophagen als Hauptquelle von IL-23. Die Expression von IL-23 durch Monozyten wurde während ihrer Differenzierung im Darm erworben und korrelierte mit der Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse II (MHCII) und CD64. Im Gegensatz dazu waren Batf3-abhängige CD103 + CD11b-dendritische Zellen für Bakterien-induzierte Kolitis in diesem Modell entbehrlich. Diese Studien verstärken die pathogene Rolle von Monozyten bei dysregulierten Reaktionen auf Darmbakterien und identifizieren die Produktion von IL-23 als Schlüsselkomponente dieser Reaktion. Ein besseres Verständnis der funktionellen Quellen von IL-23 in verschiedenen Formen der Darmentzündung kann zu neuartigen therapeutischen Strategien führen, die darauf abzielen, die IL-23-gesteuerte Immunpathologie zu unterbrechen.Mucosal Immunology advance Online-Veröffentlichung 5. August 2015. doi:10.1038/Meilen.2015.65.

Conde, P., et al. (2015). „DC-SIGN(+) Makrophagen steuern die Induktion der Transplantationstoleranz.“ Johannes 42(6): 1143-1158. PubMed

Gewebeeffektorzellen der Monozytenlinie können sich je nach Umgebung in verschiedene Zelltypen mit spezifischer Zellfunktion differenzieren. Der Phänotyp, die Entwicklungsanforderungen und die Funktionsmechanismen von Immunschutzmakrophagen, die die Induktion der Transplantationstoleranz vermitteln, sind nach wie vor schwer fassbar. Hier zeigen wir, dass die kostimulatorische Blockade die Akkumulation von DC-ZEICHEN-exprimierenden Makrophagen begünstigte, die die CD8 (+) T-Zellimmunität hemmten und die CD4 (+) Foxp3 (+) Treg-Zellexpansion in Zahlen förderten. Mechanistisch war diese gleichzeitige DC-Signalisierung durch fucosylierte Liganden und TLR4-Signalisierung für die Produktion von immunregulatorischem IL-10 erforderlich, das mit einem verlängerten Überleben von Allotransplantaten verbunden ist. Die Deletion von DC-SIGN-exprimierenden Makrophagen in vivo, die ihre CSF1-abhängige Entwicklung stören oder den DC-SIGN-Signalweg verhindern, hob die Toleranz auf. Zusammen liefern die Ergebnisse neue Einblicke in die tolerogenen Wirkungen der kostimulatorischen Blockade und identifizieren DC-SIGN (+) suppressive Makrophagen als entscheidende Mediatoren der immunologischen Toleranz mit den damit verbundenen therapeutischen Implikationen in der Klinik.

Kaminsky, L. W., et al. (2015). „Die redundante Funktion von plasmazytoiden und konventionellen dendritischen Zellen ist erforderlich, um eine natürliche Virusinfektion zu überleben.“ J Virol 89(19): 9974-9985. PubMed

Viren, die sich systemisch von einer peripheren Infektionsstelle aus ausbreiten, verursachen Morbidität und Mortalität in der menschlichen Bevölkerung. Angeborene myeloische Zellen, einschließlich Monozyten, Makrophagen, Monozyten-abgeleitete dendritische Zellen (mo-DC) und dendritische Zellen (DC), reagieren früh während der Virusinfektion, um die Virusreplikation zu kontrollieren und die Virusausbreitung von der peripheren Stelle zu reduzieren. Das Ektromeliavirus (ECTV), ein Orthopoxvirus, das die Maus auf natürliche Weise infiziert, breitet sich systemisch von der peripheren Infektionsstelle aus aus und führt zum Tod anfälliger Mäuse. Während phagozytäre Zellen eine notwendige Rolle bei der Reaktion auf ECTV spielen, ist der Bedarf an einzelnen myeloischen Zellpopulationen während akuter Immunantworten auf periphere Virusinfektionen unklar. In dieser Studie wurden eine Vielzahl von myeloid-spezifischen Depletionsmethoden verwendet, um die Rolle einzelner myeloischer Zelluntergruppen beim Überleben einer ECTV-Infektion zu untersuchen. Wir zeigten, dass DC die primären Produzenten von Typ-I-Interferonen (T1-IFN) sind, die für das Überleben nach einer ECTV-Infektion erforderlich sind. DC, aber nicht Makrophagen, Monozyten oder Granulozyten, waren für die Kontrolle des Virus und das Überleben von Mäusen nach einer ECTV-Infektion erforderlich. Die Depletion von Plasmazytoid-DC (pDC) allein oder der lymphoidresidenten DC-Teilmenge (CD8alpha (+) DC) allein führte nicht zu einer tödlichen Anfälligkeit für ECTV. Die Funktion mindestens einer der pDC- oder CD8alpha (+) DC-Untergruppen ist jedoch für das Überleben der ECTV-Infektion erforderlich, da Mäuse, die von beiden Populationen abgereichert wurden, anfällig für ECTV-Herausforderungen waren. Das Vorhandensein mindestens einer dieser DC-Untergruppen ist ausreichend für die Zytokinproduktion, die die ECTV-Replikation und die Virusausbreitung reduziert und das Überleben nach einer Infektion erleichtert. BEDEUTUNG: Vor der Ausrottung des Variola-Virus, des Orthopoxvirus, das Pocken verursacht, erlag ein Drittel der Infizierten der Krankheit. Nach erfolgreicher Ausrottung der Pocken sind die Impfraten mit dem Pockenimpfstoff deutlich gesunken. Es gibt jetzt eine zunehmende Inzidenz von zoonotischen Orthopoxvirus-Infektionen, für die es keine wirksamen Behandlungen gibt. Darüber hinaus ist die Sicherheit des Pockenimpfstoffs von großer Bedeutung, da Komplikationen auftreten können, die zu Morbidität führen. Wie viele Viren, die signifikante menschliche Krankheiten verursachen, breiten sich Orthopoxviren von einer peripheren Infektionsstelle aus, um systemisch zu werden. Diese Studie verdeutlicht die frühe Anforderung an angeborene Immunzellen bei der Kontrolle einer peripheren Infektion mit ECTV, dem Erreger von Mousepox. Wir berichten, dass es Redundanz in der Funktion von zwei angeborenen Immunzellen-Untergruppen bei der Kontrolle der Virusausbreitung früh während der Infektion gibt. Die durch diese Zelluntergruppen vermittelte Viruskontrolle stellt ein potenzielles Ziel für Therapien und ein rationales Impfstoffdesign dar.

Naik, S., et al. (2015). „Die kommensal-dendritische Zell-Interaktion spezifiziert eine einzigartige schützende Hautimmunsignatur.“ Natur 520 (7545): 104-108. PubMed

Der Skin stellt die primäre Schnittstelle zwischen dem Host und der Umgebung dar. Dieses Organ beherbergt auch Billionen von Mikroorganismen, die eine wichtige Rolle bei der Gewebehomöostase und der lokalen Immunität spielen. Die mikrobiellen Gemeinschaften der Haut sind sehr vielfältig und können im Laufe der Zeit oder als Reaktion auf Umweltprobleme umgestaltet werden. Wie im Kontext dieser Komplexität einzelne kommensale Mikroorganismen die Hautimmunität differentiell modulieren können und welche Konsequenzen diese Reaktionen für die Gewebephysiologie haben, bleibt unklar. Hier zeigen wir, dass definierte Kommensale die Hautimmunität dominant beeinflussen und die an dieser Spezifikation beteiligten zellulären Mediatoren identifizieren. Insbesondere die Besiedlung mit Staphylococcus epidermidis induziert IL-17A (+) CD8 (+) T-Zellen, die die Epidermis beherbergen, die angeborene Barriereimmunität verbessern und die Invasion von Krankheitserregern begrenzen. Kommensal-spezifische T-Zell-Reaktionen resultieren aus der koordinierten Wirkung von hautresidenten dendritischen Zelluntergruppen und sind nicht mit Entzündungen assoziiert, was zeigt, dass gewebespezifische Zellen in der Lage sind, Veränderungen in mikrobiellen Gemeinschaften zu erkennen und darauf zu reagieren. Diese Interaktion kann ein evolutionäres Mittel darstellen, mit dem das Hautimmunsystem fluktuierende kommensale Signale verwendet, um die Barriereimmunität zu kalibrieren und heterologen Schutz gegen invasive Krankheitserreger zu bieten. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Hautimmunlandschaft eine hochdynamische Umgebung ist, die durch Begegnungen mit definierten Kommensalen schnell und spezifisch umgestaltet werden kann, was tiefgreifende Auswirkungen auf unser Verständnis von gewebespezifischer Immunität und Pathologien hat.

Sheng, K. C., et al. (2014). „IL-3 und CSF-1 interagieren, um die Erzeugung von CD11c + IL-10-produzierenden Makrophagen zu fördern.“ Plus Eins 9(4): e95208. PubMed

Die Mechanismen der Hämatopoese, die durch multiple Zytokine reguliert werden, zu entschlüsseln, bleibt eine Herausforderung in der Hämatologie. IL-3 ist ein allergisches Zytokin mit dem Multilineage-Potenzial, während CSF-1 im Steady State mit eingeschränkter Lineage-Abdeckung produziert wird. Hier haben wir eine lehrreiche Rolle von CSF-1 in der IL-3-vermittelten Hämatopoese aufgedeckt. CSF-1 förderte signifikant die IL-3-gesteuerte CD11c + -Zellexpansion und dämpfte die Basophil- und Mastzellgeneration aus dem C57BL / 6-Knochenmark. Weitere Studien zeigten, dass die CSF-1 / CSF-1R-Achse durch die Verstärkung der c-Fos-assoziierten Monopoiese signifikant zur IL-3-induzierten CD11c + -Zellgeneration beitrug. CD11c + -Zellen, die durch IL-3 oder IL-3 / CSF-1 induziert wurden, waren für die Zellreifung und Endozytose kompetent. Sowohl IL-3- als auch IL-3 / CSF-1-Zellen hatten kein klassisches dendritisches Zellbild und ähnelten in ihrer Morphologie Makrophagen. Beide Populationen produzierten als Reaktion auf LPS zusätzlich zu IL-1, IL-6 und TNFalpha ein hohes Maß an IL-10 und waren relativ schlechte T-Zell-Stimulatoren. Zusammen zeigen diese Ergebnisse eine Rolle für CSF-1 bei der Vermittlung des hämatopoetischen IL-3-Signalwegs durch Monopoiese, der die Expansion von CD11c + -Makrophagen reguliert.

Greter, M., et al. (2012). „GM-CSF steuert nonlymphoid Gewebe dendritische Zellhomöostase, sondern ist entbehrlich für die Differenzierung von entzündlichen dendritischen Zellen.“ Immunität 36 (6): 1031-1046. GM-CSF (Csf-2) ist ein kritisches Zytokin für die In-vitro-Erzeugung von dendritischen Zellen (DCs) und soll die Entwicklung von entzündlichen DCs und residenten CD103 (+) DCs in einigen Geweben kontrollieren. Hier haben wir gezeigt, dass im Gegensatz zum aktuellen Verständnis, Csf-2-Rezeptor wirkt im Steady State, um das Überleben und die Homöostase von nicht-lymphoiden Gewebe-residenten CD103 (+) und CD11b (+) DCs zu fördern. Das Fehlen eines Csf-2-Rezeptors an Lungen-DCs hob die Induktion der CD8 (+) -T-Zellimmunität nach Immunisierung mit partikulären Antigenen auf. Im Gegensatz dazu war der Csf-2-Rezeptor für die Differenzierung und angeborene Funktion von entzündlichen DCs während akuter Verletzungen entbehrlich. Stattdessen benötigten entzündliche DCs Csf-1-Rezeptor für ihre Entwicklung. Daher ist Csf-2 wichtig für die impfstoffinduzierte CD8 (+) -T-Zellimmunität durch die Regulation der DC-Homöostase von nichtlymphoidem Gewebe und nicht für die Kontrolle entzündlicher DC in vivo.

Li, W., et al. (2012). „Intravitale 2-Photonen-Bildgebung des Leukozytenhandels im schlagenden Herzen.“ J Clin, 122(7): 2499-2508. Die Zwei-Photonen-Intravitalmikroskopie hat unser Verständnis von gewebe- und organspezifischen Unterschieden in der Regulation von Entzündungsreaktionen erheblich erweitert. Über die dynamische Regulation der Leukozytenrekrutierung in entzündetes Herzgewebe ist jedoch wenig bekannt, was hauptsächlich auf technische Schwierigkeiten bei der Bildgebung von sich bewegendem Gewebe zurückzuführen ist. Hier berichten wir über eine Methode zur Bildgebung schlagender muriner Herzen mit intravitaler 2-Photonen-Mikroskopie. Mit dieser Methode visualisierten wir den Neutrophilentransport zu Studienbeginn und während der Entzündung. Ischämie-Reperfusionsverletzungen, die durch Transplantation oder vorübergehende Ligation der Koronararterien induziert wurden, führten zur Rekrutierung von Neutrophilen im Herzen, deren Extravasation aus Koronarvenen und Infiltration des Myokards, wo sie große Cluster bildeten. Die Transplantation von Herzen mit der Mutante ICAM-1, einem für die Rekrutierung von Neutrophilen wichtigen Liganden, verringerte die Kriechgeschwindigkeiten von Neutrophilen in Gefäßen und hemmte deren Extravasation deutlich. Eine ähnliche Beeinträchtigung wurde bei der Hemmung von Mac-1, einem Rezeptor für ICAM-1, beobachtet. Die Blockade von LFA-1, einem anderen ICAM-1-Rezeptor, verhinderte die Anhaftung von Neutrophilen an Endothel und Extravasation in Herztransplantaten. Da Entzündungsreaktionen im Herzen für die öffentliche Gesundheit von großer Bedeutung sind, ist dieser bildgebende Ansatz vielversprechend, um herzspezifische Mechanismen der Leukozytenrekrutierung zu untersuchen und neue therapeutische Ziele für die Behandlung von Herzerkrankungen zu identifizieren.

Tagliani, E., et al. (2011). „Koordinierte Regulation der Gewebemakrophagen- und dendritischen Zellpopulationsdynamik durch CSF-1.“ J Exp Med 208(9): 1901-1916. PubMed

Gewebemakrophagen (MMA) und dendritische Zellen (DCs) spielen eine wesentliche Rolle bei der Gewebehomöostase und Immunität. Wie diese Zellen in ihren charakteristischen Dichten in verschiedenen Geweben gehalten werden, ist unklar geblieben. Unterstützt durch eine neuartige durchflusszytometrische Technik zur Beurteilung der relativen Raten der Rekrutierung durch Blut übertragener Vorläufer, Wir untersuchten die Dynamik der Mphi- und DC-Population im Uterus der schwangeren Maus, wo schnelles Gewebewachstum eine Dissektion der zugrunde liegenden Regulationsmechanismen erleichterte. Wir zeigen, wie die Mphi-Dynamik und damit die Mphi-Gewebedichten lokal von CSF-1 gesteuert werden, einem pleiotropen Wachstumsfaktor, dessen In-situ-Aktivitätsniveau zwischen den Uterusgewebeschichten stark variierte. CSF-1 wirkte teilweise durch Induktion der Mphi-Proliferation und teilweise durch Stimulierung der Extravasation von Ly6C (hi) -Monozyten (Mos), die als Mphi-Vorläufer dienten. Die Mo-Rekrutierung war abhängig von der Produktion von CCR2-Chemokinrezeptorliganden durch uterine Mphis als Reaktion auf CSF-1. Unerwartet beeinflusste ein paralleler CSF-1-regulierter, aber CCR2-unabhängiger Signalweg die Dichte des uterinen DC-Gewebes, indem er die lokalen Extravasationsraten vor DC kontrollierte. Zusammen, Diese Daten liefern zelluläre und molekulare Einblicke in die Regulation der Mphi-Gewebedichten unter nicht entzündlichen Bedingungen und zeigen eine zentrale Rolle von CSF-1 bei der Koordination der Mphi- und DC-Homöostase.

Lim, A. K., et al. (2009). „Die Antikörperblockade von c-fms unterdrückt das Fortschreiten von Entzündungen und Verletzungen bei früher diabetischer Nephropathie bei adipösen db / db-Mäusen.“ Diabetologie 52 (8): 1669-1679. PubMed

ZIELE/HYPOTHESE: Makrophagen-vermittelte Nierenverletzung spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der diabetischen Nephropathie. Der Kolonie-stimulierende Faktor (CSF) -1 ist ein Zytokin, das in diabetischen Nieren produziert wird und die Akkumulation, Aktivierung und das Überleben von Makrophagen fördert. CSF-1 wirkt ausschließlich über den c-fms-Rezeptor, der nur auf Zellen der Monozyten-Makrophagen-Linie exprimiert wird. Daher verwendeten wir die c-fms-Blockade als Strategie, um selektiv auf Makrophagen-vermittelte Verletzungen während des Fortschreitens der diabetischen Nephropathie abzuzielen. METHODEN: Adipöse, Typ-2-diabetische db / db BL / KS-Mäuse mit nachgewiesener Albuminurie wurden im Alter von 12 bis 18 Wochen mit einem neutralisierenden monoklonalen Anti-c-fms-Antikörper (AFS98) oder einem Isotyp-angepassten Kontroll-IgG behandelt und auf Nierenschädigung untersucht. ERGEBNISSE: Die Behandlung mit AFS98 hatte keinen Einfluss auf Adipositas, Hyperglykämie, zirkulierende Monozytenspiegel oder festgestellte Albuminurie bei db / db-Mäusen. AFS98 verhinderte jedoch die glomeruläre Hyperfiltration und unterdrückte Entzündungsvariablen in der diabetischen Niere, einschließlich Nierenmakrophagen (Akkumulation, Aktivierung und Proliferation), Chemokin CC-Motivligand 2-Spiegel (mRNA und Urinprotein), Nierenaktivierung von entzündungsfördernden Signalwegen (c-Jun-Aminoterminalkinase und aktivierender Transkriptionsfaktor 2) und Tnf-Alpha (auch bekannt als Tnf) mRNA-Spiegel. Darüber hinaus verringerte AFS98 die durch Makrophagen verursachten Gewebeschäden, einschließlich tubulärer Verletzungen (Apoptose und Hypertrophie), interstitieller Schäden (Zellproliferation und Myofibroblastenansammlung) und Nierenfibrose (Tgf-beta1- und Col4a1-mRNA). SCHLUSSFOLGERUNGEN / INTERPRETATION: Die Blockade von c-fms kann das Fortschreiten der etablierten diabetischen Nephropathie bei db / db-Mäusen unterdrücken, indem sie auf Makrophagen-vermittelte Verletzungen abzielt.