Erklärung der Marfan Foundation in Bezug auf die FDA-Ablehnung von Celiprolol zur ausschließlichen Verwendung bei der Behandlung von Personen mit vaskulärem Ehlers-Danlos-Syndrom zur Vorbeugung oder Kontrolle von Aneurysmen, Dissektionen und Rupturen großer Arterien
Am 25. Juni 2019 gab die FDA bekannt, dass sie den Antrag von Acer Therapeutics auf ausschließliche Verwendung des Betablockers Celiprolol der dritten Generation in den USA von Menschen mit vaskulärem Ehlers-Danlos-Syndrom (vEDS). Dies ist eine seltene (etwa 1/50.000 in den USA) genetische Erkrankung, die aus Mutationen in einer Kopie des COL3A1-Gens (das für Kollagen Typ III kodiert) resultiert und durch arterielles Aneurysma, Dissektion und Ruptur kompliziert wird, was zu einem vorzeitigen Tod führen kann.
Die Marfan Foundation sowie Vertreter ihres Fachbeirats haben die zugrunde liegenden Studien des Arzneimittels überprüft und sind sich einig, dass Celiprolol nicht als einziges zugelassenes Arzneimittel zur Behandlung von Menschen mit vEDS eingestuft werden kann (siehe Hintergrund unten). Die Stiftung empfiehlt, dass Register betroffener Personen mit COL3A1-Mutationen schnell zusammengestellt werden, um aussagekräftige klinische Studien zu ermöglichen.Patienten sollten sich bewusst sein, dass es in den USA ähnliche Betablocker der dritten Generation wie Carvedilol, Nebivolol und Labetalol gibt, die für diese Erkrankung off-label verschrieben werden. Sowohl Carvedilol als auch Labetalol sind generisch; Daher sind sie sehr kostengünstig, und Nebivolol wird bald patentiert. Es gibt jedoch keine Studien oder Langzeitstudien mit diesen Medikamenten, die Schutzwirkungen in dieser Population untersuchen.Wir schlagen vor, dass ein optimales zukünftiges Studiendesign eine molekulare Bestätigung der Diagnose erfordert und die Art der Mutation bei einem bestimmten Patienten sowie die vorherige medizinische und chirurgische Vorgeschichte, einschließlich vaskulärer Ereignisse und Interventionen, berücksichtigt. Die Ergebnisse müssen von Personen, die sich des Behandlungsstatus nicht bewusst sind, rigoros definiert und ermittelt werden, um Verzerrungen zu vermeiden. Die Zuordnung einer Person zur Celiprolol- oder Kontrollgruppe (keine oder alternative Behandlung) muss zufällig erfolgen und während der gesamten Studie beibehalten werden.Dieses vorgeschlagene prospektive, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde und Intention-to-Treat-Studiendesign ist Standard auf dem Gebiet und ist der leistungsfähigste und definitivste Weg, um den Nutzen oder das Fehlen eines Nutzens für Celiprolol bei vEDS zu beurteilen. Es ist auch wichtig, dass die Studie von ausreichender Größe ist, um robuste Schlussfolgerungen zu ziehen – einschließlich der Anzahl der mit Celiprolol behandelten Personen und derjenigen, die Placebo oder alternative Therapie erhalten. Alternative Medikamente zum Testen können andere Betablocker sein, die derzeit in den USA erhältlich sind und kostengünstig sind, oder andere Medikamente, die in Tiermodellen schützende Wirkungen gezeigt haben. Die Kosten für die Studie werden angesichts der Art der Überwachung, die wahrscheinlich erforderlich sein wird, erheblich sein, und es muss Unterstützung aus mehreren Quellen eingeholt werden.
Die Marfan Foundation ist bestrebt, das Protokolldesign, die Generierung von Geldern, die Patientenrekrutierung und die Aufklärung von Patienten und ihren Gesundheitsdienstleistern zu unterstützen, wie dies bei der Pediatric Heart Network-Studie des Angiotensin-Rezeptorblockers Losartan beim Marfan-Syndrom der Fall war.
Hintergrund
Seit Mitte der 1970er Jahre hat sich die gemessene mittlere Lebensspanne für Menschen mit Marfan-Syndrom von etwa 35 Jahren auf nahezu die der nicht betroffenen Bevölkerung erhöht. Diese Zunahme der Langlebigkeit scheint zwei Fortschritte widerzuspiegeln: die Verwendung von Medikamenten zur Verlangsamung der Aortenvergrößerung und signifikante Verbesserung der chirurgischen Technologie (Unterstützung, die sowohl die Fähigkeit als auch die Instrumentierung für die Aortenreparatur schuf). Die Wachstumsrate der Aortenwurzel konnte nichtinvasiv überwacht werden, wobei ein chirurgischer Eingriff zum Ersetzen der Aortenwurzel mit oder ohne Klappenersatz durchgeführt wurde, sobald das Risiko eines Risses das Risiko eines chirurgischen Eingriffs überwog, der sich in erfahrenen Zentren als sehr sicher erwiesen hat.Personen mit vaskulärem Ehlers-Danlos-Syndrom (vEDS) haben Mutationen in COL3A1, die zu arterieller, Darmwand- und Uteruswandfragilität führen. Arterielles Aneurysma, Dissektion und Ruptur sind die häufigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität in dieser Gruppe und führen zu einem mittleren Überleben von etwa 50 Jahren. Im Gegensatz zum Marfan-Syndrom sind Zeitpunkt und Ort der Gefäßruptur oder -dissektion schwer vorherzusagen; Sie können ohne vorherige Vergrößerung des betroffenen Blutgefäßsegments auftreten. Chirurgische Reparaturen sind auch mit einem viel höheren Risiko von Komplikationen aufgrund der Zerbrechlichkeit der Gewebe verbunden.
Diese Einschränkungen haben die Notwendigkeit medizinischer Eingriffe hervorgehoben, die arterielle Komplikationen und möglicherweise solche in anderen Geweben verhindern oder verzögern könnten. In den frühen 2000er Jahren initiierte die Gruppe für genetische Kardiologie am Georges Pompidou Hospital in Paris eine Studie mit Celiprolol, einem Betablocker der dritten Generation mit schwacher Beta-2-Agonistenaktivität, schwachem Alpha-2-Blocker und direkten entspannenden Eigenschaften der glatten Muskulatur. Die Studie wurde nach drei Jahren abgebrochen, weil man dachte, dass es genügend Beweise für einen Effekt auf die Sterberate und arterielle Ereignisrate gab. Es wurden 53 Personen in die Studie aufgenommen, eine Zahl, die wesentlich geringer war als die ursprüngliche Schätzung dessen, was erforderlich wäre, um endgültige Ergebnisse zu erzielen. Es wurde festgestellt, dass nur 33 Teilnehmer COL3A1-Mutationen aufwiesen, die Verteilung zwischen behandelt (11) und unbehandelt (22) war asymmetrisch und es war nicht klar, ob die Randomisierung beibehalten wurde. Eine Subgruppenanalyse deutete auf einen positiven Effekt hin, aber die Testgruppe war sehr klein und das statistische Vertrauen war gering.
Eine Follow-up-Naturkundestudie umfasste 144 Personen mit mutationsbestätigten vEDS. Wichtig ist, dass diese Studie keine randomisierte kontrollierte klinische Studie war. Es gab keine Randomisierung, und viele Patienten wechselten im Verlauf der Studie entweder von keiner Behandlung oder einer alternativen Behandlung zu Celiprolol, was den Vergleich der Behandlungsstrategien einschränkte. Die Gruppe von Personen, die zum Vergleich mit Personen verwendet wurde, die mit Celiprolol behandelt wurden, war klein (weniger als 10% der Gesamtzahl) und bestand größtenteils aus Personen, die als unverträglich gegenüber Celiprolol galten oder Hinweise darauf gaben, dass sie sich nicht an das Dosierungsschema hielten. Auch bei Patienten, die im Verlauf der Studie auf eine Celiprolol-Therapie umgestellt hatten, wurde die zuvor für keine Medikamente oder alternative Medikamente aufgewendete Zeit nicht zur Analyse in die Studie einbezogen. Weder die Patienten noch die Forscher waren für den Behandlungsstatus verblindet. Aufgrund der kleinen Kontrollgruppe und der vielen möglichen Verzerrungsquellen kamen die Autoren dieser Studie zu dem Schluss, dass daraus nicht geschlossen werden kann, dass Celiprolol bei Menschen mit vEDS Schutz bietet. Dieses Gefühl wurde in einem Leitartikel widergespiegelt, der die Veröffentlichung begleitete, in der diese Arbeit beschrieben wurde. Der Konsens, der auf dem internationalen vaskulären Ehlers-Danlos-Syndrom-Treffen im Mai 2018 in Amsterdam zum Ausdruck gebracht wurde, betonte die Notwendigkeit einer großen und gut kontrollierten klinischen Studie mit Celiprolol bei vEDS und den Eifer der internationalen medizinischen Gemeinschaft, diese Bemühungen zu unterstützen.Vor etwa zwei Jahren beantragte Acer Therapeutics bei der FDA den alleinigen Vertrieb von Celiprolol in den USA, wenn es letztendlich für die Verwendung in vEDS zugelassen wurde. Diese exklusive Lizenz wurde erteilt. Acer Therapeutics beantragte daraufhin, dass die FDA Celiprolol nur zur Anwendung bei Menschen mit vEDS genehmigt, basierend auf einer Kombination der Ergebnisse der ersten Studie und der Daten zur Langzeitsicherheit und zum Ergebnis der Natural History-Studie.
