Zusammenfassung
Ziel: Bewertung, ob eine Calpainopathie in einer dominant vererbten Form übertragen werden kann.Hintergrund: Die Extremitätengürtel-Muskeldystrophie (LGMD) Typ 2A ist die weltweit häufigste Form der LGMD. Obwohl eine strikte rezessive Vererbung angenommen wird, wird häufig über Patienten berichtet, die eine einzelne Mutation im Calpain 3-Gen (CAPN3) tragen. Solche Befunde werden häufig auf ein unvollständiges Mutationsscreening zurückgeführt.Entwurfsmethoden: In dieser Untersuchung berichten wir von 35 Personen (Altersspanne: 21-82 Jahre, 19 Frauen und 16 Männer) aus 8 Familien, die von Calpainopathie betroffen waren, in denen nur eine Mutation in CAPN3 identifiziert werden konnte; eine 21-bp, In-Frame-Deletion (c.643_663del21).Ergebnisse: Die einzelne 21-bp-Deletion segregierte mit Anzeichen einer Muskelerkrankung, so dass 34 von 35 Mutationsträgern hyperCKämie, signifikante Fettinfiltration des Muskels im MRT, Muskelschwäche / Muskelschwund, schwerer Verlust von Calpain 3-Protein beim Western Blotting und myopathische Veränderungen bei der Muskelbiopsie zeigten, entweder allein oder in Kombination. Die Muskelschwäche war im Allgemeinen milder als bei LGMD2A, betraf jedoch dieselben Muskelgruppen wie bei LGMD2A (proximales Bein, lumbaler paraspinaler und medialer Gastrocnemius-Muskel). Alle Mutationsträger waren auf mRNA-Ebene heterozygot und exprimierten mutierte und Wildtyp-Calpain-3-mRNAs gleichermaßen. Die Calpain-3-Expression im Muskel, bewertet durch Western Blot, war bei allen 7 Mutationsträgern, die darauf getestet werden konnten, auf unter 15 reduziert. Kreatinkinase- und/oder Myoglobinspiegel waren bei 33 von 35 Mutationsträgern erhöht.Schlussfolgerungen: Diese Studie liefert starke Beweise dafür, dass die einzelnen c.643_663del21 die Deletion von CAPN3 segregiert in 8 Familien dominant vererbt mit Muskelerkrankungen und legt nahe, dass auch ein dominant vererbtes Muster der Calpainopathie existiert, das bei der diagnostischen Aufarbeitung und genetischen Beratung von Patienten mit Calpainopathie und Single-Allel-Aberrationen in CAPN3 berücksichtigt werden sollte.
Offenlegung: Dr. Vissing hat eine persönliche Vergütung für Aktivitäten mit Alexion Pharmaceuticals und Ultragenyx als Beiratsmitglied erhalten. Dr. Barresi hat nichts zu verraten. Dr. Witting hat nichts zu verraten. Dr. van Ghelue hat nichts zu verraten. Dr. Bindoff hat nichts zu verraten. Dr. Volker hat nichts zu verraten. Dr. Lochmüller hat nichts zu verraten. Dr. Wahl hat nichts zu verraten. Dr. Jonsrud hat nichts zu verraten. Dr. Duno hat nichts zu verraten.
