Die beobachtete Prävalenz für jede der Variablen CD4-Zellzahl und Viruslast wurden in R unter Verwendung des „msm“ -Pakets für die Multistate-Modellierung berechnet. Die beobachtete Prävalenz wird für jeden CD4-Zellzählungszustand und jeden Viruslastzählungszustand berechnet. Dies geschieht von Beginn der Behandlung (t = 0 Jahre) bis zum Zeitpunkt t = 4 Jahre. Der Vergleich basiert auf den transienten Zuständen, die entweder auf der CD4-Zellzahl oder der Viruslast basieren. Da es sich bei den Viruslastzuständen jedoch um mehr als CD4-Zählzustände handelt, werden der Viruslastzustand 4 und der Zustand 5 kombiniert, so dass wir für beide Variablen die gleiche Anzahl von Übergangszuständen haben. Die Ergebnisse sind in Fig. 1 unten.

Vergleich von CD4 und Viruslastprävalenz 4 Jahre nach Therapiebeginn(Original). Legende: CD4 Stufen: 1:- CD4 >< CD4 ≤ 800, 3:- 350 < CD4 ≤ 500;4:- CD4 < 350; Zustände der Viruslast:1:- VL < 50, 2:- 50 ≤ VL < 10 000, 3:- 10 000 ≤ VL < 100 000, 4:- VL ≥ 100 000

Ergibt sich aus Fig. 1 oben zeigen eine Zunahme der Anzahl von Patienten, deren Viruslast in den ersten 6 Monaten der Behandlungsaufnahme unterdrückt / nicht nachweisbar war. Die dargestellten Variablen werden am unteren Rand jedes Diagramms angezeigt. Ab 6 Monaten begann die Anzahl Personen mit unterdrückter Viruslast abzunehmen. Dies könnte durch den Verlust der Virusunterdrückung oder Todesfälle verursacht werden. Die Anzahl der Patienten mit einer CD4-Zellzahl über 800 (CD4-Zustand = 1) nahm mit der Zeit langsam zu. Im Jahr 2014 zeigen Maartens und andere auch, dass innerhalb von 3 Monaten nach ART die Plasma-Viruslast bei den meisten Menschen auf Konzentrationen unterhalb der unteren Nachweisgrenze der verfügbaren kommerziellen Assays abnimmt . Die untere Grenze für diese spezielle Studie beträgt 50 Kopien / ml.

Zu Beginn der Behandlung hatte die Mehrheit der Patienten einen Viruslastzustand von 3, der mit einer Viruslast von 10.000 bis 100.000 Kopien / ml assoziiert ist. Nach 6 Monaten ART sank die Anzahl der Patienten in dieser Kategorie von 133 auf 13 und nahm während des gesamten Zeitraums weiter ab. Die höchste Anzahl von Patienten war in der CD4-Zellzahlkategorie 4, die durch eine CD4-Zellzahl unter 350 Zellen / mm3 definiert ist. Die Anzahl der Patienten in diesem Zustand nahm während des gesamten Zeitraums weiter ab, jedoch langsamer als die der Viruslastwerte.

Auswirkungen der CD4-Spiegel auf die Übergangsintensitäten der Viruslast

In diesem Unterabschnitt analysieren wir die Auswirkungen der CD4-Zellzahl auf die Übergangsintensitäten, die durch die Viruslast definiert sind, wie durch die Gleichung definiert:

wobei aij(vl) die Übergangsintensitätsmatrix für i = 1, … , 5 transiente Zustände ist, die durch die Viruslast in den Plasmazellen definiert sind, und j = 1, … , 6, ßij der log-lineare Effekt von CD4-Zellzahl-Ebene auf der Übergangsintensität aij(VL) und k = 1, … , 4 definiert die verschiedenen Ebenen der CD4-Zellzahl. Für dieses Modell ist der Übergang von i nach j, wobei i > j als Unterdrückung der Viruslast definiert ist, und wenn i < j , ist es definiert als viraler Rückprall. Die Werte von k definieren die Immunologie des Patienten so, dass große Werte von k mit einer Immunverschlechterung und kleinere Werte von k mit einer Immunwiederherstellung assoziiert sind. \( {\alpha}_{ij}^0 \) ist die Basisintensität des Übergangs von i nach j. Die Ergebnisse der Übergänge sind in der folgenden Tabelle 2 dargestellt.

Die Ergebnisse aus der obigen Tabelle 2 zeigen, dass die Raten der Virussuppression höher sind als die Raten des viralen Rückpralls bei HIV + -Patienten im Zustand 3 (Viruslast im Bereich von 10.000 bis unter 100.000 kopien / ml), Zustand 4 (Viruslast von 100.000 bis unter 500.000 Kopien /ml) und Zustand 5 (Viruslast über 500.000 Kopien / ml). Wenn sich ein Patient in einem Viruslastniveau befindet, das bis zum Zustand 2 unterdrückt ist (von 50 bis unter 10.000 Kopien / ml), sind die Raten des viralen Rückpralls bis zum Zustand 3 höher als die Raten der Viruslastunterdrückung bis zum Zustand 1.

Für den viralen Rebound von Zustand 1 (nicht nachweisbare Viruslast) zu Zustand 2 ist der log-lineare Effekt des CD4-Zählspiegels positiv. Dies deutet darauf hin, dass der virale Rebound von dem nicht nachweisbaren Niveau zunimmt, wenn sich das Immunsystem verschlechtert. Der Anstieg der Übergangsintensitäten von 0,2685 bei k = 1 auf 0,5595 bei k = 4 bestätigt den Anstieg der Viruslast, wenn sich das Immunsystem verschlechtert. Obwohl die log-linearen Effekte der CD4-Zellzahl auf den viralen Rebound und die virale Suppression aus Zustand 2 beide positiv sind, ist der Effekt auf den viralen Rebound höher und dies nimmt auch zu, wenn sich das Immunsystem verschlechtert. Dies bedeutet, dass ein Patient eine unterdrückte Viruslast erreichen kann, das Immunsystem jedoch immer noch beeinträchtigt ist (CD4-Zellzahl immer noch niedrig).

Wenn die Viruslast 3 und höher ist (Viruslast von 10.000 Kopien / ml und höher), nehmen die Mortalitätsraten mit einer Verschlechterung des Immunsystems ab. Die Mortalitätsraten steigen mit einer Verschlechterung des Immunsystems, wenn die Viruslast unter 10.000 Kopien / ml liegt. Dies bedeutet, dass in den frühen Phasen der Behandlungsaufnahme, wenn die Viruslast hoch und die CD4-Werte immer noch niedrig sind, die Sterberaten niedrig sind. Todesfälle werden hauptsächlich durch virale Rebounds aufgrund eines geschwächten Immunsystems verursacht.

Auswirkungen der Viruslast auf die Übergangsintensitäten der CD4-Zellzahl

In diesem Unterabschnitt analysieren wir die Auswirkungen der Viruslast auf die Übergangsintensitäten, die durch die CD4-Zellzahl definiert sind, wie durch die Gleichung definiert:

wobei aij(CD4) die Übergangsintensitätsmatrix für i = 1, … , 4 transiente Zustände ist, die durch die CD4-Zellzahl definiert sind, und j = 1, … , 5, ßij der log-lineare Effekt der Viruslast ebene auf der Übergangsintensität aij(CD4) und k = 1, … , 5 definiert die verschiedenen Ebenen der Viruslast. Für diesen Modellübergang, bei dem i > j als Immunwiederherstellung definiert ist und wenn i < j , ist dies als Immunverschlechterung definiert. Die Werte von k definieren die Virologie des Patienten so, dass große Werte von k mit einer hohen Viruslast und kleinere Werte von k mit einer unterdrückten Viruslast assoziiert sind. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 wiedergegeben.

Die Ergebnisse aus Tabelle 3 zeigen, dass die Raten der Immunverschlechterung niedriger sind als die Raten der Immunwiederherstellung, wenn die CD4-Zellzahl eines Patienten 500 Zellen / mm3 und darunter beträgt (Zustand 3 und zustand 4). Wenn die CD4-Zellzahl über 500 Zellen / mm3 liegt (Zustände 1 und 2), sind die Raten der Immunverschlechterung höher als die Raten der Immunwiederherstellung. Dies ist ein Hinweis darauf, dass es beim Erreichen der sicheren immunologischen Werte bestimmte Faktoren gibt, die das Immunsystem beeinträchtigen. Es ist notwendig, die Ursache weiter zu untersuchen.

Der negative log-lineare Effekt der Viruslast auf den Übergang von Zustand 1 (CD4-Zahl über 800) zu Zustand 2 (CD4-Zahl über 500, aber kleiner oder gleich 800 Zellen / mm3) weist auf eine Verringerung der Immunverschlechterung von Zustand 1 zu Zustand 2 hin, wenn die Viruslast im Plasma ansteigt. Die Sterblichkeitsraten aus allen Staaten steigen mit zunehmender Viruslast. Die höchsten Übergänge zum Tod werden bei Patienten mit Viruslastwerten über 500.000 Kopien / ml aufgezeichnet (Zustand 5).

Auswirkungen von Kovariaten auf die CD4-Zellzahl und die Viruslast

Auswirkungen von Kovariaten; Alter, Geschlecht, VL-Ausgangswert (VLBL), CD4-Ausgangswert (CD4BL), Nichteinhaltung der Behandlung (NA) auf die HIV / AIDS-Progression, definiert durch die zeitabhängigen Variablen CD4-Spiegel oder Viruslast werden in diesem Abschnitt bewertet. Die Modelle für die Auswirkungen von Kovariaten auf Übergangsintensitäten, definiert durch CD4-Zellzahl und Viruslast, sind:

und

bzw. ßij sind die log-linearen Effekte der genannten Kovariate auf die Baseline-Transitionsintensitäten \( {q}_{ij}^{(0)} \).

Die Ergebnisse zeigen keinen geschlechtsspezifischen Effekt auf das Fortschreiten von HIV basierend auf der Viruslast. Dies bedeutet, dass die Änderung der Viruslast für Männer und Frauen einheitlich ist. Angesichts der zeitabhängigen variablen CD4-Zellzahl sind die Auswirkungen des Geschlechts jedoch ziemlich signifikant. Daher haben Männer in Tabelle 4 unten, wenn die CD4-Zellzahl unter 350 Zellen / mm3 liegt, geringere Chancen auf eine Immunwiederherstellung als Frauen. Die Auswirkungen des Geschlechts sind nur für die CD4-Zellzahl angegeben. Ähnliche Ergebnisse für die Viruslastniveaus werden nicht dargestellt, da sie nicht signifikant sind.

Ergebnisse aus Tabelle 4 oben zeigen, dass für Patienten im Krankheitszustand 2, definiert entweder durch CD4-Zellzahl oder virale belastungsniveaus sind die Raten der Krankheitsprogression zu Zustand 3 höher als die Raten der Erholung von Zustand 2 zu Zustand 1. Die Rate des viralen Rückpralls ist jedoch höher als die Rate der Immunverschlechterung bei Patienten im Zustand 2.Die Ergebnisse zeigen auch eine Verringerung der Viruslastunterdrückung von Zustand 2 auf Zustand 1 und einen erhöhten viralen Rebound von Zustand 2 auf Zustand 3 für Patienten, die 45 Jahre und jünger sind, im Vergleich zu Patienten über 45 Jahre. Das Gegenteil gilt für Änderungen der CD4-Zellzahl. Diese Patienten, 45 Jahre und darunter, zeigen eine erhöhte Immunregeneration von Zustand 2 zu Zustand 1 und eine verringerte Immunsuppression von Zustand 2 zu Zustand 3. Obwohl junge Patienten einige Herausforderungen bei der Unterdrückung der Viruslast haben, haben sie höhere Chancen auf Zellregeneration als ihre älteren Kollegen.

Patienten, die eine Behandlung mit einer Viruslast-Baseline über 10.000 Kopien / ml begonnen haben, erfahren eine Zunahme des viralen Rebounds und auch eine Zunahme der Immunverschlechterung von Zustand 2 auf Zustand 3 und eine verringerte Virusunterdrückung und Immunregeneration von Zustand 2 auf Zustand 1. Es ist jedoch interessant festzustellen, dass, wenn die CD4-Zellzahl des Patienten zu Beginn der Behandlung 200 Zellen / mm3 und darunter beträgt, eine erhöhte Unterdrückung der Viruslast von Zustand 2 auf Zustand 1 und ein verringerter viraler Rückprall von Zustand 2 auf Zustand 3 auftritt. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer Einleitung der Behandlung, wenn die CD4-Zellzahl niedrig ist, um die Wahrscheinlichkeit einer Reaktion auf die Behandlung zu verringern, die mit einer langfristigen Behandlungsaufnahme verbunden ist.

Patienten mit Nichteinhaltung der Behandlung haben einen erhöhten viralen Rebound von Zustand 2 auf Zustand 3 und eine verringerte virale Suppression von Zustand 2 auf Zustand 1. Die Nichteinhaltung der Behandlung führt zu einer erhöhten Immunverschlechterung von Zustand 2 zu Zustand 3. Dies führt auch zu einer erhöhten Sterblichkeitsrate aus einem CD4-Zustand von 3. Angesichts der Tatsache, dass ein Patient nicht an der Behandlung festhält, gibt es im Allgemeinen erhöhte Raten des Fortschreitens der Krankheit als der Genesung.Die Ergebnisse zeigen auch, dass Todesfälle durch Viruslastzustand 1(nicht nachweisbare Viruslast) bei Patienten unter der Altersgruppe von 45 Jahren höher sind als bei älteren Patienten. Bei Patienten, deren CD4-Zellzahl normale Werte erreicht hat, sind die Übergänge zum Tod bei Patienten unter 45 Jahren jedoch geringer als bei älteren Patienten. Todesfälle von Patienten unter 45 Jahren sind prominent aus einer CD4-Zellzahl Staaten 2 und 3 im Vergleich zu den älteren Patienten. Für diese Patienten in den Viruslaststufen 2 und 3 ist das Gegenteil der Fall, da aus diesem Datensatz im Vergleich zu den älteren Patienten geringere Übergänge zum Tod beobachtet werden. Obwohl HIV / AIDS-Patienten länger brauchen, um eine normale CD4-Zellzahl zu erreichen, als die Zeit, die benötigt wird, um eine unterdrückte Viruslast zu erreichen, sind die Mortalitätsrisiken verringert, sobald eine normale CD4-Zellzahl erreicht ist.Patienten, die anfänglich eine Viruslast von mehr als 10.000 Kopien / ml hatten, erfahren höhere Übergänge zum Tod von fast allen Viruslastzuständen außer Zustand 4 und der höchste Übergang zum Tod wird von Zustand 2 festgestellt. Bei diesen Personen mit einer anfänglichen Viruslast von über 10.000 Kopien / ml ist der gleiche Trend auch bei allen CD4-Zellzählungszuständen zu beobachten.

Patienten mit unterdrückter Viruslast, die eine negative Reaktion auf die Behandlung entwickelten (nicht an der Behandlung haftend), zeigen die höheren Übergänge zum Tod im Vergleich zu Patienten, die keine negative Reaktion auf die Behandlung entwickelten.

Im nächsten Unterabschnitt werden Prävalenzdiagramme für die beiden Markov-Modelle verglichen, von denen eines die CD4-Zählung als Marker für das Fortschreiten von HIV / AIDS und das andere die Viruslastzählung als Marker für das Fortschreiten der Krankheit verwendet. Der Likelihood Ratio-Test wird auch für die angepassten Modelle verwendet.

Bewertung der angepassten Modelle

Die Bewertung der angepassten Modelle erfolgt durch Vergleich der erwarteten mit der beobachteten prozentualen Prävalenz. In Fig. 2 basiert der Vergleich auf der Überwachung der CD4-Zellzahl.

Prozentuales Prävalenzdiagramm für die Kovariate zur HIV / AIDS-Progression, definiert durch die CD4-Zellzahl (Original). Legende: Staat:1= CD4 > 800, Zustand2 = 500 < CD4 ≤ 800, Zustand3=350 < CD4 ≤ 500; Zustand4= CD4 < 350; State5 = Tod

Abbildung 2 oben zeigt, dass zu Beginn der Behandlung mehr als 90% der Patienten eine CD4-Zellzahl unter 200 Zellen / mm3 hatten (Zustand 4). Mit zunehmender Behandlungszeit nimmt die prozentuale Prävalenz für die Patienten im Zustand 4 exponentiell ab auf nahe 20% nach 4 Jahren Behandlungsbeginn. Für die CD4-Zustände 1, 2 und 3 lag die prozentuale Prävalenz zu Beginn nahe bei 0% und stieg exponentiell auf mehr als 20% in den Zuständen 2 und 3 nach 2 Jahren Behandlung und etwas über 10% für Zustand 1. Danach begann die prozentuale Prävalenz für alle drei Staaten zu sinken, aber mit einer langsamen Rate. Die Todesprävalenz steigt in den ersten 4 Jahren der Behandlungsaufnahme von 0% auf ungefähr 10%.

In Fig. 3 unten Der Vergleich der erwarteten prozentualen Prävalenz mit der beobachteten prozentualen Prävalenz basiert auf der Viruslast.

Percentage prevalence plot for the covariate on HIV/AIDS progression defined by Viral load (Original). Legend: state:1 = VL < 50, State2 = 50 ≤ VL < 10 000, State3 = 10 000 ≤ VL < 100 000, State4 = 100 000 ≤ VL < 500 000; State5 = VL≥ 500,000; State6 = Tod

Abbildung 3 zeigt, dass sich zu Beginn der Behandlung mehr als 40% der Patienten im Viruslastzustand 3 befanden. Dieser Zustand hatte die höchste prozentuale Prävalenz zu Beginn der Therapieverabreichung, gefolgt von Zustand 4, der nahe bei 33% lag. Nahezu 0% der Patienten hatten nicht nachweisbare Viruslastwerte (Zustand 1), die nach 1-jähriger Behandlung schnell auf etwa 80% anstiegen. Nach 1,5 Jahren wurde die prozentuale Prävalenz für Staat 1 stabil mit einem leichten Auf- und Abwärtstrend. Dies könnte auf viralen Rebound oder Todesfälle zurückzuführen sein.

Das für Viruslastzustände angepasste Modell zeigt eine perfekte Passform für alle Zustände. Das Modell für CD4-Staaten zeigt eine perfekte Passform nur für Zustand 1 prozentuale Prävalenz. Die Zustände 2 und 3 überschätzen die beobachtete Prävalenz in den ersten 2 Behandlungsjahren. Zustand 4 unterschätzt die beobachteten in den ersten 1,5 Jahren der Behandlung bis nehmen. Das angepasste Modell für CD4-Zustände in Abb. 2, unterschätzt die beobachtete prozentuale Prävalenz der Todesfälle in den ersten 3,5 Jahren leicht und die Marge wird über 3,5 Jahre hinaus breiter. In Fig. 3 zeigt das Modell für Viruslastzustände eine perfekte Anpassung der erwarteten und beobachteten Todesprävalenz in den ersten 3,5 Jahren, unterschätzt jedoch die beobachtete Todesprävalenz darüber hinaus. Daher sagt das angepasste Modell für Viruslastzustände die Mortalität besser voraus als das Modell für CD4-Zustände. Dies zeigt, dass das Fortschreiten von HIV / AIDS bei Patienten unter Behandlung besser durch die Veränderungen der Viruslast erklärt werden kann als durch die Veränderungen der CD4-Zellzahl.Ein Likelihood-Ratio-Test wurde ebenfalls durchgeführt, um die HIV / AIDS-Progression basierend auf der Überwachung der CD4-Zellzahl mit der Progression basierend auf der Überwachung der Viruslast zu vergleichen. Die Ergebnisse ergeben einen p-Wert von 10{− 4} zugunsten des Markov-Modells basierend auf der Überwachung der Viruslast. Dies bestätigt erneut, dass die Überwachung der Viruslast ein besserer Marker für das Fortschreiten von HIV / AIDS ist als die CD4-Zellzahl. Die Ergebnisse sind unten dargestellt (Tabelle 5).