Die normalen Funktionen des Kleinhirns und seine Krankheiten stehen seit mehr als 45 Jahren im Mittelpunkt meiner akademischen Karriere – sowohl in der klinischen Versorgung von Patienten als auch in der klinischen und experimentellen Forschung. Mehr als 85 meiner Publikationen haben das Wort Kleinhirn im Titel, oder das Kleinhirn ist zentral für die in der Publikation diskutierten Probleme (siehe zusätzliche Dateien 1 und 2). Die meisten dieser Veröffentlichungen betonen einen Aspekt der Beziehung des Kleinhirns zur Kontrolle der Augenbewegungen, einschließlich aller seiner Subtypen, Vestibulär, Sakkade, Verfolgung und Vergenz. Die visuellen Symptome der gestörten Augenmotorik bei Kleinhirnpatienten sind oft extrem behindernd und lebensverändernd, zum Beispiel Doppeltsehen aufgrund von Augenfehlausrichtung und Oszillopsie aufgrund von Nystagmus oder anderen unerwünschten Augenschwingungen. Dies war ein Grund für meinen anhaltenden Fokus, über so viele Jahre, auf diesem relativ kleinen, aber lebenswichtigen Teil des Gehirns. Mein Interesse am Kleinhirn folgte auf eine Reihe von Epiphanien, basierend auf Menschen – Patienten, Ärzte und Wissenschaftler – mit denen ich in Kontakt kam; über die Zeit; und über Zufall und Glück. Bei jedem Schritt erreichte ich einen „Wendepunkt“, der mich in eine neue Richtung oder zu einer bestimmten Person drängte, die zu einem einflussreichen Mentor, Kollegen oder Auszubildenden wurde. Hier rekapituliere ich einen Teil dieser Geschichte und schlage basierend auf meinen Erfahrungen einige „Tipps“ für den Erfolg vor (Tabelle 1), von denen ich hoffe, dass sie denen zu Beginn ihrer Karriere helfen werden, Entscheidungen darüber zu treffen, wie sich ihr akademisches Leben entwickeln soll.

Warum ich mich für Neurowissenschaften entschieden habe

„Halten Sie Ausschau nach etwas Neuem und Aufregendem zum Lernen“. Im Jahr 1965 begann ich an der Johns Hopkins in Neuroanatomie mit der medizinischen Fakultät und war sofort begeistert vom Gehirn und staunte über seine exquisite Konnektivität. Später im selben Jahr konnte ich Professor Vernon Mountcastle, Lehrstuhl für Physiologie und ein bedeutender Neurophysiologe, insbesondere für seine Entdeckung der Säulenarchitektur der somatosensorischen Großhirnrinde, bei Experimenten in seinem Labor beobachten. Er zeichnete die Aktivität in einzelnen Nervenfasern von Versuchstieren als Reaktion auf verschiedene Sinnesreize auf. Die Fähigkeit zu „sehen“, wie neuronale Aktivität im Gehirn Erfahrungen von der Außenwelt kodiert, war für mich eine Offenbarung und weckte mein Interesse an einer Karriere in den Neurowissenschaften. 1966, nach meinem ersten Jahr an der medizinischen Fakultät, entschied ich mich für ein Sommerwahlfach beim Lehrstuhl für Anatomie, Professor David Bodian, der für seine bahnbrechenden Studien zur Pathogenese der Poliomyelitis bekannt war und die Entwicklung des Polioimpfstoffs ermöglichte. Er entwickelte auch die „Bodian“ -Silberfärbung zur Identifizierung von Nervenfasern und Nervenenden in neuroanatomischen Abschnitten. In diesem Sommer verbrachten wir viele Stunden zusammen am Mikroskop und untersuchten das obere zervikale Rückenmark, um propriospinale Bahnen zu entschlüsseln. Wie oft hat ein Abteilungsleiter heutzutage nur noch wenig Zeit, geschweige denn fast tägliche Sitzungen, um mit einem Medizinstudenten im ersten Jahr ein Wahlfach im Labor zu verbringen? Meine Faszination für die anatomische und physiologische Organisation des Gehirns setzte sich während der gesamten medizinischen Fakultät fort, so dass zu unserer Zeit ein Klassenkamerad, Tom Woolsey, der sich in einem ähnlichen Zustand anatomischer „Ekstase“ befand, und ich eine grobe Gehirnprobe sezierten. Wir haben versucht, uns die komplizierten Beziehungen zwischen den Flüssigkeitsräumen und Fissuren des Gehirns in drei Dimensionen vorzustellen. Tom erlangte schließlich beträchtlichen Ruhm für seine Entdeckung der „Fassorganisation“ der Projektionen der Schnurrhaare (Vibrissa) in der Großhirnrinde der Ratte, als er noch Medizinstudent war.

Warum ich mich für Neurologie entschieden habe

Als es an der Zeit war, eine klinische Spezialität zu wählen, war Neurologie die natürliche Wahl. Wieder eine Erfahrung (ein weiteres Sommerwahlfach, diesmal an der Mayo Clinic in Neurologie im Jahr 1968), und eine Exposition gegenüber einigen der Giganten der klinischen Neurologie dort (Dr. Frank Howard von Myasthenia gravis Ruhm und Drs. Thomas Kearns und Robert Hollenhorst von Neuroophthalmolgy Ruhm) machte Neurologie eine unvermeidliche Entscheidung. Mein Interesse am Kleinhirn wurde auch in der Mayo Clinic geweckt, als einer der mir zugewiesenen Patienten auf eine chronische Kleinhirnataxie untersucht wurde. Mir wurde gesagt, ich solle ein klassisches Papier über Kleinhirndegeneration bei Alkoholikern von Maurice Victor und Kollegen mit dem Titel „A restricted form of cerebellar cortical degeneration occurring in alcoholic patients“ nachschlagen, das 109 Seiten lang war . Ich gebe zu, ich habe dieses Papier nicht von Anfang bis Ende gelesen, aber die Fähigkeit, Funktion und Anatomie anhand der klinischen Untersuchung und der anschließenden Pathologie zu korrelieren, war ein „Wendepunkt“, der mich in Richtung Neurologie und schließlich zum Kleinhirn trieb. Diese Erfahrung hat mir auch gezeigt, wie wichtig es ist, die medizinische Literatur zu lesen und zu kennen. „Wissen, aber nicht unbedingt akzeptieren, was in der Vergangenheit gesagt, geschrieben und erreicht wurde.“

Warum ich mich für Neuroophthalmologie entschieden habe

Alle Medizinstudenten, die die Mayo Clinic für das Sommerwahlprogramm besuchten, mussten eine Woche Neuroophthalmologie machen. Zu dieser Zeit stieß ich auf das klassische Lehrbuch „Die Neurologie der Augenmuskeln“ von David Cogan, dem bedeutenden Neuroophthalmologen und Lehrstuhl für Augenheilkunde an der Harvard Medical School. Ungefähr 6 Jahre später, 1974-75, als ich im öffentlichen Gesundheitsdienst der National Institutes of Health in Bethesda diente, befand sich meine kleine Kabine zufällig neben dem Büro von Dr. Cogan. Nach seiner Pensionierung in Harvard war er an das National Eye Institute in Bethesda umgezogen. Dr. Cogan nahm mich unter seine Fittiche und schickte mich einfach als Beobachter zu meiner ersten internationalen Konferenz (1975 in Stockholm), weil er dachte, es wäre „gut für mich“. Die andere wichtige Person, die mein Interesse an Neuroophthalmologie weckte, war Dr. Frank Walsh an der Johns Hopkins. Als Neurologe in Hopkins (1970-1973) nahm ich an den neuroophthalmologischen Konferenzen von Dr. Walsh am Samstagmorgen teil, und er interessierte sich wie Dr. Cogan sehr für meine Karriere. Er schickte mich zu einem internationalen Kolloquium über die Schüler in Detroit, so dass ich mehr Exposition auf dem Gebiet gewinnen könnte. Dr. Walsh sagte mir, dass jemand (selbst ein niederer Neurologe) das Wilmer Eye Institute vertreten sollte. Ich habe nie die Großzügigkeit und das Interesse dieser beiden Giganten an meiner frühen Karriere vergessen. Eine wichtige Einschränkung. Nehmen Sie die Vorschläge Ihres Mentors ernst. Dr. Cogan und ich untersuchten einen Patienten mit langsamen Sakkaden und er schlug vor, dass die Augenelektromyographie helfen könnte. Er fragte, ob ich die Kontrollperson sein würde. Ich dachte, er scherzte, aber ungefähr 45 Minuten später lag ich auf einem Tisch mit einer riesigen Nadel in meinem lateralen Rektus (damals waren die elektromyographischen Augennadeln groß und vorahnend). Ein funktionelles MRT hätte gezeigt, dass mein gesamtes Gehirn in einer Art limbischem Anfall aufleuchtete, als ich beobachtete, wie Dr. Cogan sich mit der Nadel in der Hand meinem Auge näherte. Ich kann zumindest berichten, dass die Erfahrung eher beängstigend als schmerzhaft war.

Warum ich mich für Augenbewegungen entschieden habe

Fast jeder Neurologe wird irgendwann während seiner Ausbildung von Neuroophthalmolgie betört. Die Untersuchung der Augen ist vielleicht der faszinierendste Teil der neurologischen Beurteilung, so dass die Leistung des Gehirns leicht zugänglich für einfache visuelle Inspektion mit nur einem Penlight, Ophthalmoskop und ein Ziel für den Patienten zu fixieren oder zu verfolgen. Die Ergebnisse der neuroophthalmologischen Untersuchung sind häufig der Schlüssel zur Lokalisierung von Läsionen in vielen Teilen des Gehirns und insbesondere im Hirnstamm und Kleinhirn. Als Bewohner des zweiten Jahres besuchte ich einen Einführungsvortrag für Neurologen über Augenbewegungen von David A. Robinson, einem Bioingenieur und Augenmotoriker, der am Wilmer Eye Institute arbeitet. Sein Thema war die Pathophysiologie der internukleären Ophthalmoplegie (INO), einer häufigen augenmotorischen Störung des Hirnstamms, bei der der mediale longitudinale Faszikulus (MLF), der Informationen an die okulomotorischen Kerne übermittelt, unterbrochen ist. Er verwendete einen einfachen Steuersystemansatz für die Signalverarbeitung, die zur Erzeugung normaler Augenbewegungen erforderlich ist, und leitete dann ab, was passiert, wenn der Informationsfluss im MLF unterbrochen wird. Diese bemerkenswerte Ausstellung führte zu einer sofortigen Offenbarung. Die Anwendung einfacher Mathematik zum Verständnis eines komplexen Musters pathologischer Augenbewegungen und die Möglichkeit, den Ort des Defekts bei der Verarbeitung von Informationen durch das Gehirn genau zu bestimmen, brachte mich für immer in die normale und pathologische motorische Kontrolle des Auges.

Nach der Vorlesung fragte ich Dave Robinson, ob ich während meiner Wahlzeit im letzten Jahr meiner Residency mit ihm arbeiten könnte. Er akzeptierte sofort und sagte: „Ich habe jahrelang darauf gewartet, dass ein Neurologe vorbeikommt und mit mir arbeitet“. Dave Robinson zu bitten, mein wissenschaftlicher Mentor zu sein, war ein wichtiger Punkt in meiner Karriere, da er früh erkannt hatte, wie viel wir über die Funktionsweise des normalen Gehirns lernen konnten, indem wir Patienten untersuchten, die die unglücklichen Unfälle und Krankheiten der Natur erlitten hatten. „Wählen Sie einen Mentor, der auf jeder Karrierestufe in die Zukunft blickt und danach strebt, an der Spitze des Feldes zu stehen“. Nachdem ich seinem Labor beigetreten war, begannen wir wöchentliche Krankenhausrunden, in denen Dave und seine Doktoranden und Postdoktoranden und unsere klinische Gruppe, einschließlich Bewohner und Medizinstudenten, an das Bett eines Patienten gingen, der ein herausforderndes augenmotorisches Problem hatte. Wir untersuchten den Patienten zusammen und diskutierten anschließend den Mechanismus, welche neuen Fragen zu stellen waren und welche Experimente sie beantworten konnten. Veröffentlichungen entstanden oft aus diesen Gesprächen am Krankenbett, Normalerweise forderten wir Dave heraus, ein Modell zu machen . Diese Erfahrung betonte für mich, wie wichtig es ist, mit Menschen aus verschiedenen Bereichen, mit unterschiedlichen wissenschaftlichen und klinischen Hintergründen und Fachkenntnissen zu interagieren. „Interagieren und arbeiten Sie mit Kollegen und Auszubildenden zusammen, die über Fähigkeiten verfügen, die Sie nicht sehen oder die Dinge anders machen als Sie“.

Als ich 1972 ins Labor kam, war Daves erster Job, mir Kontrollsysteme beizubringen, die Augenbewegungen als Modell verwendeten. Wir trafen uns mehrmals pro Woche, für eine Stunde oder so, eins zu eins. Diese Sitzungen beinhalteten oft Hausaufgabenprobleme für mich. Dave und ich setzten uns auch zusammen an den Analogcomputer, um unsere Ideen zu testen (Abb. 1). Diese Lehrveranstaltung begann mit einer Analyse der Signalverarbeitung im vestibulo-okulären Reflex (VOR). Wenn sich der Kopf bewegt, muss das Gehirn eine Augenbewegung programmieren, die genau kompensiert, damit wir klar sehen können, wenn wir gehen oder unseren Kopf drehen. In einer anderen Epiphanie erkannte ich, dass das Verständnis des vestibulären Systems – das grundlegende evolutionäre Gerüst, auf dem sich alle Subtypen von Augenbewegungen entwickelten – für mich der Schlüssel war, um ein augenmotorischer Kliniker-Wissenschaftler zu werden.

Die wichtigsten Projekte in Daves Labor zu dieser Zeit bezogen sich auf die Funktion des Kleinhirns bei der Kontrolle des VOR. Er untersuchte, wie das Gehirn das richtige Timing (Phase) der VOR beibehält, sowohl adaptiv auf lange Sicht als auch in seiner unmittelbaren Online-Kontrolle. Diese Experimente führten zu der Idee einer Kleinhirn-Augenmotor- „Reparaturwerkstatt“, die kompensiert, wenn das Augenmotorsteuerungssystem schief geht . Ein weiteres Schlüsselkonzept aus diesen Experimenten entstand, das zu einem grundlegenden Baustein in der augenmotorischen Physiologie wurde – die Idee eines augenmotorischen Integrators, der nicht nur sicherstellt, dass die Phase des VOR korrekt ist, sondern auch die Augen stillhält, nachdem sich die Augen nicht mehr bewegt haben . Blick-evozierter Nystagmus, ein häufiges Zeichen einer Kleinhirndysfunktion, könnte dann als eine Störung in einem neuronalen Netzwerk interpretiert werden, das mathematisch einen Geschwindigkeits- (Bewegungs-) Befehl in einen Positions- (Halte-) Befehl integriert. In jüngerer Zeit wurde dieses Konzept mathematischer neuronaler Integratoren von meinen Kollegen Aasef Shaikh und Reza Shadmehr und ihren Mitarbeitern auf die Kontrolle des Kopfes und anderer Körperteile angewendet . „Suchen Sie nach Analogien, um zu sehen, wie Probleme in anderen Bereichen gelöst wurden“.

Diese aufregende Forschung in Dave Robinsons Labor weckte mein Interesse sowohl am vestibulären System als auch am Kleinhirn. Kurz nachdem ich angefangen hatte, im Labor zu arbeiten, Der Chef meiner Abteilung, Dr. Guy Mckhann, verwies mich auf mehrere Patienten mit einem anhaltenden spontanen Downbeating Nystagmus als Teil eines klinischen Kleinhirnsyndroms. Guy McKhann war der neue und junge Vorsitzende einer gerade gegründeten Abteilung für Neurologie an der Johns Hopkins. Er suchte und verwies immer Patienten mit klinischen Problemen, die seine jungen Auszubildenden gewinnbringend untersuchen könnten. Guy und ich begannen auch eine therapeutische Medikamentenstudie in einer Gruppe von Ataxiepatienten, die vielleicht eine der frühesten derartigen Studien bei Kleinhirnpatienten war. Leider war das Medikament nicht hilfreich. Aus der Untersuchung dieser Patienten ergaben sich zwei Schlüsselpfade für meine Forschung: 1) Verwendung von Kontrollsystemmodellen zur Interpretation abnormaler Augenbewegungen und 2) Entwicklung eines Tiermodells bei Affen zur Untersuchung der Auswirkungen experimenteller Läsionen verschiedener Teile des Kleinhirns auf Augenbewegungen. Zuerst mit Dave Robinson mit dem Analogcomputer (Abb. 1) wir haben ein Kontrollsystemmodell für Downbeat-Nystagmus erstellt. Dies war eine der ersten neurologischen Störungen, die auf diese Weise untersucht und interpretiert wurden . Dies führte zu meinem ersten wissenschaftlichen Vortrag auf der Tagung der Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) im Jahr 1973. Als wir anfingen, die Störung zu modellieren, stellten wir außerdem fest, dass wir mehr über die Funktion des vertikalen VOR wissen mussten. Ich erkannte, dass wir die vertikale VOR einfach durch Drehen eines Subjekts in einem Vestibularstuhl um eine vertikale Erdachse mit dem Kopf um 90 Grad zur Seite geneigt, um die vertikalen halbkreisförmigen Kanäle zu stimulieren. Sicher keine große wissenschaftliche Entdeckung, aber wahrscheinlich noch nie zuvor an einem Patienten durchgeführt worden. Die Botschaft hier ist natürlich, dass mathematische Modelle es Ihnen ermöglichen, Ihre Hypothesen rigoros zu testen und neue quantitative Experimente vorzuschlagen, um Ihre Hypothesen in Frage zu stellen. „Machen Sie Ihre Forschung quantitativ und hypothesengetrieben, und wenn die Dinge so aussehen, als ob sie passen, versuchen Sie, Ihre Hypothesen falsch zu beweisen!“ Derselbe Ansatz führte zu wegweisenden Modellen der Kontrolle von Sakkaden und der Pathogenese verschiedener Formen von Oszillationen und Nystagmus, die wir später diskutieren werden.

Warum ich mich für das Kleinhirn entschieden habe

Unsere Studien mit Downbeat-Nystagmus wiesen auf eine große Wissenslücke darüber hin, wie das Kleinhirn funktioniert und wie sich Kleinhirnerkrankungen manifestieren. Die komplizierten Verbindungen des Kleinhirns zum Hirnstamm (und jetzt zum Thalamus und sogar zur Großhirnrinde) hingen immer über der Frage, was ein Kleinhirnaugenzeichen ist. „Halten Sie Ausschau nach etwas Neuem, Aufregendem und Wichtigem zum Lernen“. Wir brauchten ein Tiermodell, um die Auswirkungen von Läsionen im Kleinhirn auf die Augenbewegungen zu untersuchen. Mit dem Aufkommen von Robinsons Suchspulentechnik, die die genaue Aufzeichnung von Augenbewegungen ermöglichte, und mit Affen, die ich trainieren konnte, um Ziele zu fixieren und ihnen zu folgen, hoffte ich, Fortschritte bei der Abgrenzung eines Kleinhirn-Okularmotorsyndroms zu erzielen. Im Laufe des nächsten Vierteljahrhunderts zeichneten und analysierten wir Augenbewegungen bei Affen vor und nach fokalen Kleinhirnläsionen auf, einschließlich des Flocculus und Paraflocculus (Tonsille), des dorsalen Vermis und des Nodulus . Meine langjährigen Kollegen an der Johns Hopkins, Mark Walker, Richard Lewis und Rafael Tamargo spielten eine Schlüsselrolle bei diesen Experimenten. Diese Studien verbesserten unseren klinischen diagnostischen Scharfsinn und unsere Fähigkeit, die Funktionen verschiedener Teile des Kleinhirns abzuleiten. Gleichzeitig quantifizierten wir sorgfältig die Augenbewegungen bei Patienten mit einer natürlich vorkommenden Dysfunktion des Kleinhirns und verglichen ihre Ergebnisse mit unseren experimentellen Ergebnissen (z. B.). Wir verwendeten eine Version der Suchspulentechnik für Menschen, um Augenbewegungen zu messen (Abb. 2), und Steuerungssysteme Techniken, um die Daten zu analysieren. In einem echten Modell der translationalen Forschung gingen wir iterativ zwischen Studien an Patienten und Versuchstieren hin und her, um zu erfahren, was das Kleinhirn tut und wie wir Läsionen des Kleinhirns bei unseren Patienten besser lokalisieren und diagnostizieren können. Wir haben ständig den Robinsonschen Ansatz im Auge behalten; sorgfältige Messung, quantitative Analyse, Hypothesentests und analytische Modellierung, aber immer mit dem Patienten im Hinterkopf, sowohl um sein Los zu verbessern als auch um herauszufinden, was er uns über die Funktionsweise des Gehirns beibringen kann.

Ein Beispiel für diesen Ansatz war die Entwicklung eines Modells für die prämotorischen Schaltungen, die Sakkadenbefehle erzeugen. Wir basierten unsere Ideen auf einem einzelnen Patienten, der im Rahmen einer spinocerebellären Degeneration langsame Sakkaden machte . Ihre Sakkaden waren langsam wegen der Degeneration in der prämotorischen Sakkade „Burst“ Neuronen innerhalb der Pontin paramedian Formatio reticularis. Ihre langsamen Augenbewegungen gaben uns die Möglichkeit zu sehen, ob Sakkaden vorprogrammiert und ballistisch waren, wie es in den 1970er Jahren üblich war. Ich argumentierte, dass wir durch Springen des Ziels, während eine langsame Sakkade im Flug war, die Idee der Vorprogrammierung testen könnten, indem wir sehen, ob unsere Patientin den Kurs oder die Richtung ihrer Sakkaden während des Fluges ändern könnte. Als das Ziel nach Beginn der Sakkade in die Ausgangsposition zurücksprang, drehten sich ihre Augen um, ohne anzuhalten, und kehrten in die Ausgangsposition zurück. Wenn das Ziel im Flug weitersprang, als ihre Augen langsamer wurden, nahmen ihre Augen als Reaktion auf den neuen Zielort wieder an Geschwindigkeit zu und erreichten schließlich das Ziel in nur einer Bewegung. Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass ihre Sakkaden unter einer Art interner Rückkopplungskontrolle standen. Dieses „lokale Rückkopplungsmodell“ mit nur geringfügigen Modifikationen hat sich bewährt, wie das Gehirn normale Sakkaden erzeugt. Darüber hinaus war dieses Modell ein Anstoß für viele aktuelle Ideen darüber, wie das Kleinhirn und andere Strukturen die Kontrolle von Bewegungen optimieren, sowohl für sofortige Online-Anpassungen der motorischen Leistung als auch für langfristiges adaptives motorisches Lernen. Darüber hinaus kann dieses Modell bestimmte sakkadische Oszillationen wie Augenflattern simulieren – aufdringliche, nicht angeforderte und oft dramatische Rücken-an-Rücken-Sakkaden .Ein weiteres Beispiel für den Kontrollsystemansatz bei motorischen Störungen des Auges war eine Studie von John Leigh, Dave Robinson und mir an einem Patienten mit einer Kleinhirnläsion, die periodischen alternierenden Nystagmus (PAN) verursacht, eine Störung, bei der ein spontaner Nystagmus die Richtung wechselt alle 2 min . Es war früh an einem Samstagmorgen im Keller des Wilmer Eye Institute, als Dave, John und ich die Augenbewegungen dieses Patienten aufzeichneten. Die Idee war, das damals aktuelle Modell der Informationsverarbeitung im VOR zu testen, um zu sehen, wie PAN entstehen könnte. Ein wichtiger Test des Modells war, wie man den Nystagmus stoppen könnte, und John und Dave hatten einige Vorhersagen getroffen. Dementsprechend haben wir den Nystagmus des Patienten an diesem Morgen gemessen und dann hat Dave — wütend mit Papier und Bleistift arbeitend — eine Amplitude und eine Dauer eines rotatorischen vestibulären Stimulus gefunden, der, wenn er im rechten Teil des Nystagmuszyklus des Patienten abgegeben würde — das Modell vorhergesagt — Stoppen Sie den Nystagmus. Wir haben es versucht – es hat funktioniert – und der Patient war begeistert. Ihre visuelle Unschärfe vom Nystagmus wurde gelindert, wenn auch nur für etwa 10 min, zum ersten Mal seit vielen Jahren! Tierversuche wenige Jahre später zeigten, dass ein Funktionsverlust von Purkinje-Zellen im Kleinhirnknoten die Ursache für PAN war, da ein zentraler „Velocity-Storage“ -Mechanismus innerhalb der vestibulären Kerne enthemmt und dadurch instabil wurde .Glücklicherweise berichteten wir kurz nachdem wir unsere Patientin gesehen hatten, und etwas zufällig nach einer lockeren Diskussion mit Kollegen aus dem Vereinigten Königreich bei einem ARVO-Treffen, dass Baclofen, ein GABA-ähnliches Medikament, ihren Nystagmus dauerhaft stoppen konnte . Baclofen war ein Surrogat für die fehlende GABA-vermittelte Hemmung aus dem Knoten an den vestibulären Kernen. Dies war das erste Beispiel für ein Medikament, das einen anhaltenden pathologischen Nystagmus vollständig stoppen konnte! Dieses erfolgreiche Ergebnis, das sich aus einer zufälligen Interaktion auf einer wissenschaftlichen Tagung ergibt, unterstreicht die Bedeutung der „Horizonterweiterung“ durch die Interaktion mit Kollegen aus der Ferne. Dieser Fall zeigt auch die Macht der Kontrollsysteme Ansatz für klinische Probleme und, in diesem Tag der Hochtechnologie, die Bedeutung des einfallsreichen Denkens mit Hilfe von nur einem Papier und einem Bleistift, vor allem, wenn sie in den Händen von jemandem wie David Robinson sind.

Es gibt viele andere Beispiele dafür, wie die Untersuchung des Kleinhirns und der Kleinhirnpatienten viel darüber verraten hat, wie das Gehirn funktioniert und wie wir Patienten mit Kleinhirnerkrankungen besser diagnostizieren und behandeln können. Die ersten Beschreibungen eines instabilen neuronalen Integrators stammten aus Studien an Tieren mit experimentellen Läsionen im Flokkulus und bei einem Patienten mit einer paraneoplastischen Kleinhirndegeneration . Jüngste Studien an Patienten mit akuten Schlaganfällen, bei denen Läsionen am Flokkulus oder am Paraflokkulus (Mandel) isoliert waren, haben es uns ermöglicht, eine Rolle für diese speziellen Strukturen bei der feinkörnigen Kontrolle von Augenbewegungen und der VOR zu bestimmen . Diese Studien haben meine engen Kollegen David Newman-Toker, Jorge Katah und Ji-Soo Kim und ihre Mitarbeiter dazu gebracht, bessere und dringend benötigte Algorithmen für die Diagnose von Patienten mit Schlaganfällen im Hirnstamm und Kleinhirn zu entwickeln . Die Quantifizierung der VOR kann ein wichtiger Biomarker für das Fortschreiten einiger Formen von Kleinhirnerkrankungen und möglicherweise ein Marker für das Ansprechen auf die Behandlung sein . Korrelationen des motorischen Verhaltens des Auges mit Befunden zur funktionellen und strukturellen Bildgebung des Kleinhirns waren ein Segen für unser Wissen über das Verhalten, an dem das Kleinhirn beteiligt ist . Studien an Patienten mit einer merkwürdigen neurologischen Störung (Augen-Gaumen-Tremor-Syndrom), die mit Hypertrophie und Degeneration der unteren Olive einhergeht, haben Aufschluss darüber gegeben, was passiert, wenn das Kleinhirn versucht, die motorische Dysfunktion mit ungenauen Rückmeldungen über die motorische Leistung auszugleichen. Da das Kleinhirn eine zentrale Rolle bei den adaptiven Reaktionen des Gehirns auf Krankheiten und Traumata spielt, wird das Wissen darüber, wie das Kleinhirn die Kompensation von Läsionen an anderer Stelle im Gehirn fördert, zu einer wichtigen Säule für die Entwicklung besserer physiotherapeutischer Programme zur Rehabilitation von hirngeschädigten Patienten .

Mit einer fast täglichen Zunahme des Wissens über die Genetik der Kleinhirnerkrankung ist die motorische Funktion des Auges häufig der Eckpfeiler der phänotypischen Klassifikation und Differentialdiagnose (z. B. ). Besonders befriedigend war die Identifizierung des genetischen Defekts in zwei Gruppen von Patienten, die wir in den 1970er Jahren untersuchten. Erstens stellte sich heraus, dass ein großer Stammbaum von Patienten mit einer spät einsetzenden, isolierten Kleinhirndegeneration schließlich eine spinocerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA6) mit einer Abnormalität im Kalziumkanal auf Chromosom 21 aufwies . Ich habe vier Generationen in einer Familie mit diesem Syndrom verfolgt. Zweitens haben die Patienten mit langsamen Sakkaden, die die Grundlage unseres lokalen Feedback-Modells zur Kontrolle von Sakkaden bildeten, eine spinocerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2) mit einer Abnormalität auf Chromosom 12 (ATXN2-Gen). In den letzten zehn Jahren führte mich mein Interesse am Kleinhirn dazu, Mitbegründer der multidisziplinären Johns Hopkins Ataxia Clinic zu sein, die großzügig von der Macklin Foundation unterstützt wurde. Patienten kommen für eine vollständige Bewertung und Behandlung ihrer Ataxie; ein Neurologe, Genetiker, Physiotherapeuten und Ergotherapeuten, Sozialarbeiter usw., alle sehen den Patienten in der Klinik am selben Tag, um fachkundige, umfassende und leistungsfähige klinische Sorgfalt zu liefern.

Zusammenarbeiten!

„Interagieren und mit Kollegen und Auszubildenden zusammenarbeiten“. Mein enger Kollege John Leigh, mit dem ich in den 1970er Jahren zu arbeiten begann, als er als Postdoktorand zu Hopkins kam, sagte in den frühen 1980er Jahren, dass es Zeit sei, ein neues Buch über Augenbewegungen zu schreiben. Dr. David Cogans „The Neurology of the Ocular Muscles“ hatte seine letzte Ausgabe im Jahr 1966 veröffentlicht, und seitdem waren viele neue Informationen und viele neue Ansätze entstanden. Nach einigem Drängen stimmte ich zu und die erste Ausgabe von Leigh und Zee, „The Neurology of Eye Movements“, erschien 1983 und die jüngste, fünfte Ausgabe im Jahr 2015 (Abb. 3 und 4). „Schreiben Sie Papiere oder sogar ein Buch, um Ihre Kollegen zu erziehen.“ Das Feld ist gewachsen, ebenso wie unser Buch von 281 Seiten in der ersten Ausgabe auf 1109 in der letzten und mehr als 10.000 „ausgewählte“ Zitate in der neuesten Ausgabe! Videos und digitale Plattformen für mobile Geräte haben die Verwendung dieses Buches verbessert, aber es ist bemerkenswert, dass die grundlegenden Konzepte, weitgehend aus unserer frühen Zusammenarbeit mit Dave Robinson abgeleitet, überleben relativ unverändert.

Viele meiner Postdoktoranden und Kollegen haben mich sanft, aber fest auf viele verschiedene Arten hingewiesen oder vielmehr gestoßen. Beispiele sind Augenärzte für Strabismus, HNO-Ärzte für Erkrankungen des Innenohrs, Spezialisten für physikalische Rehabilitation für motorisches Lernen, Anpassung und Kompensation, Neurologen für Bewegungsstörungen für Dystonie und Tremor, Bioingenieure für Modelle von Nystagmus und anderen Schwingungen und brillante Studenten, die gerade ihre einheimische Intelligenz und Neugier in Labor und Klinik gebracht und wichtige und oft unangenehme Fragen aufgeworfen haben. Zusammenarbeit, freier Informationsaustausch und das Verlassen Ihres Silos, um zu sehen, was sich sonst noch in der Nähe befindet, stehen im Mittelpunkt des wissenschaftlichen Fortschritts (z. B. ). Drei individuelle Sabbatjahre am National Eye Institute in Bethesda in Zusammenarbeit mit Lance Optican, Ed Fitzgibbon, Christian Quaia und anderen Kollegen im Labor für sensomotorische Forschung (LSR) führten zu fruchtbaren Veröffentlichungen und Änderungen in meinen Forschungsschwerpunkten . Mehrere verschiedene Sommer, in denen ich einen Monat an der Universität Zürich im Labor von Dominik Straumann verbracht habe, um mein Denken wiederzubeleben, waren für mich entscheidend, um 36 Jahre lang ein kontinuierliches RO1-Einzelforschungsstipendium zu erhalten. „Nehmen Sie Sabbaticals“ und „Beharren Sie, aber seien Sie bereit, den Kurs zu ändern, wenn Sie den Kurs ändern sollten“.

Mein aktueller Forschungsschwerpunkt liegt darauf, wie Magnetfelder das Labyrinth stimulieren und Nystagmus erzeugen, und was uns das darüber sagt, wie sich das Gehirn an vestibuläre Störungen anpasst . Dieses neue Forschungsgebiet entstand für mich aus einem ungezwungenen Gespräch mit einem italienischen Neuro-Otologen, Vincenzo Marcelli, bei einem von vielen Besuchen an der Universität von Siena, wo ich eine langjährige Zusammenarbeit mit Professor Daniele Nuti hatte (Abb. 5). „Erweitern Sie Ihren Horizont. Treffen Sie Kollegen und Studenten aus anderen Ländern und Kulturen“. Einer der lohnendsten Aspekte meiner Karriere war die Zusammenarbeit, Lehre und Besuche mit engen Kollegen in Ländern auf der ganzen Welt. Ich hatte auch das Glück, jahrelang mit wunderbaren Wissenschaftlern und Klinikern an der Johns Hopkins zusammenzuarbeiten: in der Biomedizintechnik, Augenheilkunde, Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Neurologie und Neurowissenschaften. Kollegialität ist ein Kernprinzip der Hopkins-Erfahrung.

Warum unterrichten?

„Lernen Sie, wie man effektiv unterrichtet und wie man prägnant schreibt. Holen Sie sich Feedback von Mentoren und Studenten“. Auch die Arbeit mit Studierenden und Auszubildenden ist eine Säule des wissenschaftlichen Fortschritts und der persönlichen Zufriedenheit. Wie Sir William Osler betonte, ist es vielleicht der grundlegendste und erfreulichste Beitrag, den die meisten von uns in ihrem akademischen Leben leisten können, neues Wissen zu vermitteln und Menschen dazu anzuregen, etwas über ihr Fachgebiet zu lernen oder in dieses einzusteigen. Die Schüler haben mich gezwungen, etwas Neues zu lernen oder etwas anders zu machen, oder eine neue Denkweise über ein Problem eröffnet. Sie wissen, dass Sie als Lehrer erfolgreich waren, wenn Sie mehr von Ihren Auszubildenden lernen als von Ihnen. Der Unterricht drängt uns dazu, unser häufig oberflächliches Verständnis von Schlüsselthemen und -konzepten zu untersuchen. Wenn die Dinge trübe sind, drängt uns der Unterricht zurück zum Zeichenbrett. Jedes Mal, wenn wir lehren, Wir lernen, ist keine abgedroschene Phrase, sondern eine echte Anerkennung einer tragenden Säule des akademischen Lebens. Der Unterricht ermöglicht es uns, Wissen an viele Wissenschaftler oder Ärzte gleichzeitig zu verbreiten und im Falle eines klinischen Publikums die medizinische Versorgung von Hunderten oder sogar Tausenden von Patienten sofort zu beeinflussen. Eine der wichtigsten neueren Anwendungen unserer Studien über die Auswirkungen von Kleinhirnläsionen auf Augenbewegungen war die Entwicklung von Algorithmen zur Unterscheidung von Schlaganfällen im Kleinhirn oder Hirnstamm von gutartigen Erkrankungen des peripheren Labyrinths bei akut schwindelerregenden Patienten . Das Unterrichten und Stimulieren von Schülern ermöglicht es uns, neues Blut in das eigene Feld zu bringen, indem wir die klügsten und einfallsreichsten anziehen, unserem Beispiel zu folgen. Der Unterricht ermöglicht es uns, Studenten und Kollegen aus der ganzen Welt, aus verschiedenen Kulturen mit unterschiedlichen Ansätzen zur Medizin, zur Wissenschaft und zum Leben zu treffen.

Auch das prägnante Schreiben zu lernen, ist eine Kernkompetenz eines effektiven Lehrers. „Holen Sie sich Feedback! Dave Robinsons berüchtigter roter Stift, mit dem er meine ersten Entwürfe eines Papiers abgeschlachtet hat, und die stechenden Kritiken von (normalerweise) nachdenklichen Rezensenten („Wenn der Rezensent nicht verstand, was Sie geschrieben haben, war es Ihr Problem, nicht die Rezensenten“) waren schmerzhafte, aber wesentliche Erfahrungen, um zu lernen, wie man wissenschaftliche Erkenntnisse effektiv verbreitet.