Unmittelbar nach seinem Abschluss in Harvard wurde er dort als Mathematiklehrer eingestellt, und ein Jahr später wechselte er als Assistenzprofessor für Physik an das Massachusetts Institute of Technology. Zwei Jahre später wurde er Thayer Professor für Physik. In den 10 Jahren, in denen er dort war, schuf er das erste Physiklabor in Amerika, in dem Studenten ihre eigenen Ergebnisse und Forschungen veröffentlichen konnten. Pickering nannte dieses Labor das Rogers Laboratory of Physics und erklärte sich selbst zum Direktor des Labors. Später war er von 1877 bis zu seinem Tod 1919 Direktor des Harvard College Observatory (HCO), wo er große Fortschritte bei der Erfassung von Sternspektren durch Fotografie machte.Kurz nach dem Tod des College-Arztes und Amateurastronomen Henry Draper bot sich Pickering eine Gelegenheit. Drapers Tod hinterließ die Unvollständigkeit seiner Arbeit, Astronomie mit Fotografie zu studieren. Draper hatte keine Kinder, um weiterzumachen und sein Vermächtnis zu beenden, also plante seine Frau Mary Anna Draper, seine Arbeit zu beenden. Pickering schrieb einen Brief an Mrs. Draper „… bitte denken Sie daran, dass, wenn ich Ihnen in irgendeiner Weise beraten oder helfen kann, ich nur wenig tun werde, um Dr. Draper für eine Freundschaft zurückzuzahlen, die ich immer schätzen werde, die aber niemals ersetzt werden kann.“ Mrs. Draper antwortete dringend und gab die Arbeit ihres Mannes bald bei Pickering ab. Pickering kam zu dem Schluss, dass Drapers Verwendung der Fotografie in der Astronomie im Gegensatz zur traditionellen Methode der Beobachtung und Aufzeichnung mit dem Auge durch Instrumente sehr vielversprechend war. 1884 wurde mit dem Autor „the late Henry Draper.“ Nachdem Pickering Kritik von Dr. William Huggins, einem Freund von Dr. Draper, erhalten hatte, begann er, mehr Assistenten einzustellen, um Drapers Erkenntnisse zu stärken. Dies stärkte und trug folglich auch zu Pickerings Erfolg bei.

1882 begann er seine Appelle für internationale variable Sternbeobachtungen. Dies stieß auf Widerstand, aber schließlich wurde eine solche Zusammenarbeit in der Variable Star Section der British Astronomical Association und der American Association of Variable Star Observers (AAVSO) realisiert. Pickering hatte eine gute Beziehung zum AAVSO und erhielt ein goldenes Papiermesser mit Edelsteinen.

1882 entwickelte Pickering eine Methode, um die Spektren mehrerer Sterne gleichzeitig zu fotografieren, indem er ein großes Prisma vor die fotografische Platte stellte. Mit dieser Methode haben Pickering und sein Team Bilder von über 220.000 Sternen aufgenommen. Diese immense Menge an fotografischer Forschung hat Wissenschaftlern seit Jahrzehnten eine scheinbar endlose Bibliothek zur Verfügung gestellt, die die Geschichte der Bewegungen jedes sichtbaren Sterns enthält. Es wird gesagt, dass diese Forschung aufgrund der Größe von Fotoplatten 120 Tonnen wiegt.Er entwarf zusammen mit Williamina Fleming und Annie Jump Cannon ein Sternklassifizierungssystem, das auf einem alphabetischen System für Spektralklassen basierte, das zuerst als Harvard Stellar Classification bekannt war und die Grundlage für den Henry Draper-Katalog wurde.

1896 veröffentlichte Pickering Beobachtungen bisher unbekannter Linien in den Spektren des Sterns ζ-Puppis. Diese Linien wurden als Pickering–Serie (oder Pickering-Fowler-Serie) bekannt und Pickering schrieb sie 1897 Wasserstoff zu. Alfred Fowler gab ähnlichen Linien, die er 1912 in einem Wasserstoff-Helium-Gemisch beobachtete, die gleiche Zuschreibung. Die Analyse von Niels Bohr in seiner ‚Trilogie‘ auf Atomstruktur enthalten argumentiert, dass die Spektrallinien aus ionisiertem Helium entstanden, Er +, und nicht aus Wasserstoff. Fowler war anfangs skeptisch, war aber letztendlich überzeugt, dass Bohr Recht hatte, und bis 1915 „hatten Spektroskopiker definitiv auf Helium umgestellt. Bohrs theoretische Arbeit an der Pickering-Reihe hatte die Notwendigkeit einer „erneuten Untersuchung von Problemen, die innerhalb klassischer Theorien bereits gelöst zu sein schienen“, gezeigt und eine wichtige Bestätigung für seine Atomtheorie geliefert.

Pickering wird zugeschrieben, dass er das Harvard College Observatory auf der ganzen Welt bekannt und respektiert hat, und es ist bis heute ein angesehenes Observatorium und Programm.

Pickering’s HaremEdit

Das Harvard College Observatory entwickelte sich zu einem weltweit führenden Observatorium und mit ihm kam die Nachfrage nach mehr Assistenten. Diese Assistenten waren entscheidend für Notizen, Berechnungen und Analysen. Frauen mit Hochschulabschluss aus dem ganzen Land boten an, unbezahlt für das Harvard Observatory zu arbeiten, um Erfahrungen zu sammeln oder um zu beweisen, dass ihr Wert bezahlt wird. Während dieser Zeit rekrutierte Pickering über 80 Frauen für ihn, darunter Annie Jump Cannon, Henrietta Swan Leavitt, Antonia Maury und Florence Cushman. Es war sehr ungewöhnlich für einen so versierten Wissenschaftler, mit so vielen Frauen zu arbeiten, aber es wurde gesagt, dass er „so verärgert über die Ineffizienz seines männlichen Assistenten wurde, dass sogar seine Magd einen besseren Job beim Kopieren und Rechnen machen konnte“. Diese Frauen, die Harvard-Harem (auch als „Pickering Harem“ von der wissenschaftlichen Gemeinschaft zu der Zeit beschrieben), machte mehrere wichtige Entdeckungen bei HCO. Leavitts Entdeckung der Periode-Leuchtkraft-Beziehung für Cepheiden, veröffentlicht von Pickering, würde die Grundlage für das moderne Verständnis kosmologischer Entfernungen beweisen.

Pickerings Behandlung von Frauen galt zu seiner Zeit als besser als die meisten anderen. Es ist wahr, dass sie im Vergleich zu ihren männlichen Kollegen unterbezahlt waren und nicht annähernd so oft anerkannt wurden, aber seine Bereitschaft, sie in die Welt der Astronomie einzubeziehen, ebnete den Weg für viele große Wissenschaftlerinnen und Führungskräfte. Dies trug zur Finanzierung des Observatoriums durch Stipendien und die Beschaffung von Frauen bei, darunter Alumnus und Professoren, die bei der Schaffung von Pickerings Harem halfen.