Celiac.com 04.05.2018 – Es ist seit mehreren Jahrzehnten anerkannt, dass sowohl Kinder als auch Erwachsene mit Zöliakie eine signifikant erhöhte Häufigkeit von Osteoporose und ein erhöhtes Risiko für Frakturen im Vergleich zu den altersgerechten Nicht-Zöliakie-gesunden Personen haben. Basierend auf veröffentlichten Daten variiert die Prävalenz von Osteoporose bei Zöliakiepatienten von nur 4% bis zu 70%. Die Daten aus unserer Klinik zeigen, dass die Prävalenz von Osteoporose bei Erwachsenen mit Glutenunverträglichkeit und Zöliakie in der Nähe von 30-40% liegt.
Merkmale und Ursachen der Osteoporose
Osteoporose ist eine Knochenerkrankung, die durch eine verminderte Knochenmineraldichte und eine beeinträchtigte Knochenarchitektur gekennzeichnet ist und zu einem erhöhten Frakturrisiko führt. Zu den drei Hauptmechanismen, durch die sich Osteoporose entwickelt, gehören eine unzureichende maximale Knochenmasse, eine übermäßige Knochenresorption und eine unzureichende Bildung von neuem Knochen während des Umbaus. In einem bestimmten Alter ergibt sich die Knochenmasse aus der Menge an Knochen, die während des Wachstums erworben wurde (die maximale Knochenmasse), abzüglich des erworbenen Knochenverlusts aus verschiedenen Gründen, einschließlich altersbedingter Prozesse, Malabsorptionssyndrome, chronischer Steroidkonsum usw. Die Rate und das Ausmaß der Knochenmassenzunahme während der Pubertät können sich von Individuum zu Individuum deutlich unterscheiden. Es wurde gezeigt, dass der Beginn der Zöliakie bei Kindern und die schlechte Einhaltung der glutenfreien Ernährung im Kindesalter die maximale Knochenmasse signifikant reduzieren.
Eine der Hauptursachen für Osteoporose ist eine Veränderung des Knochenumbaus aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen Knochenbildung und Resorption, wobei die Resorption vorherrscht, was zu einer Verringerung der Knochenmasse und einem erhöhten Frakturrisiko führt. Die Bildung des neuen Knochens wird durch spezialisierte Zellen, Osteoblasten, erleichtert, die aktiv Knochenmatrix synthetisieren. Die Knochenresorption wird durch andere spezialisierte Zellen, Osteoklasten, vermittelt.
Einer der Hauptregulatoren des Knochenumbaus ist das RANK/RANKL / OPG-System. Während des Knochenumbaus produzieren Knochenmarkszellen und Osteoblasten RANKL(Rezeptoraktivator für Nuclear Factor kB-Liganden), der sich mit einem Transmembranrezeptor des Osteoklastenvorläufers RANK(Rezeptoraktivator von Nuclear Factor kB) verbindet und deren Differenzierung und Aktivierung verursacht. Osteoprotegerin (OPG) bindet an RANKL, bevor es die Möglichkeit hat, an RANK zu binden, und unterdrückt daher seine Fähigkeit, die Knochenresorption zu erhöhen.Der normale Knochenumbau basiert auf der dauerhaften Erneuerung des Skeletts und besteht aus einer anfänglichen Phase der Knochenresorption, gefolgt von einer Phase der Bildung, die beide durch allgemeine (endokrine) Faktoren und lokale (parakrine) Faktoren reguliert werden. Die wichtigsten endokrinen Faktoren sind Nebenschilddrüsenhormon und Vitamin D sowie Östrogene und in geringerem Maße Testosteron, Schilddrüsenhormone, Wachstumshormon und Leptin. Lokale Faktoren umfassen verschiedene Zytokine (IL-1, IL-6 und TNF-a spielen eine Rolle) wichtige Wachstumsfaktoren, die den Prozess regulieren.Es gibt mehrere gut charakterisierte Risikofaktoren, die zur Entwicklung von Osteoporose bei Zöliakiepatienten beitragen. Dazu gehören:
1. Malabsorption von Vitamin D und sekundärem Hyperparathyreoidismus
Villöse Atrophie bei Zöliakiepatienten reduziert die aktive Absorptionsfläche und induziert Steatorrhoe (überschüssiges Fett im Stuhl), die eine chelatisierende Wirkung auf Kalzium und Vitamin D hat, was ihre Absorption erschwert. Dies reduziert den Spiegel des Vitamin-D-transportierenden Proteins (Calbindin und calciumbindendes Protein) und erhöht die PTH-Synthese, was wiederum zu einer erhöhten Knochenresorption führt, die Osteoporose verursacht.
2. Malabsorption von Vitamin K
Malabsorption von fettlöslichen Vitaminen einschließlich Vitamin K ist ein häufiger Befund bei Zöliakiepatienten. Drei Vitamin-K-abhängige Proteine wurden im Knochen isoliert: Osteocalcin, Matrix-Gla-Protein (MGP) und Protein S.
Osteocalcin ist ein Protein, das von Osteoblasten synthetisiert wird. Die Synthese von Osteocalcin durch Osteoblasten wird durch die aktive Form von Vitamin D—1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol reguliert. Die Mineralbindungskapazität von Osteocalcin erfordert eine Vitamin K-abhängige Gamma-Carboxylierung von drei Glutaminsäureresten.
MGP wurde in Knochen, Knorpel und Weichgewebe, einschließlich Blutgefäßen, gefunden. Die Ergebnisse von Tierstudien legen nahe, dass MGP das normale Knochenwachstum und die normale Knochenentwicklung fördert. Das vitamin K-abhängige gerinnungshemmende Protein S wird ebenfalls von Osteoblasten synthetisiert, seine Rolle im Knochenstoffwechsel ist jedoch unklar. Kinder mit erblichem Protein-S-Mangel leiden unter Komplikationen im Zusammenhang mit erhöhter Blutgerinnung sowie verminderter Knochendichte.Die Daten zur Rolle von Vitamin K bei Osteoporose stammen aus klinischen Beobachtungen, die darauf hindeuten, dass eine chronische Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin das Risiko für Wirbel- und Rippenfrakturen erhöht. Dementsprechend senkt eine Vitamin-K-Supplementierung das Risiko von Wirbel- und Hüftfrakturen signifikant.
3. Magnesiummangel
Magnesiummangel kann ein zusätzlicher Risikofaktor für Zöliakie-assoziierte Osteoporose sein. Dies kann auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass Magnesiummangel den Kalziumstoffwechsel und die Hormone, die Kalzium regulieren, verändert. Mehrere Studien am Menschen haben gezeigt, dass eine Magnesiumergänzung die Knochenmineraldichte verbessern kann. Magnesiummangel lässt sich leicht mit Labortests (z. B. niedriges Serummagnesiumgehalt, niedriges Serumcalcium, Resistenz gegen Vitamin D) oder klinischen Symptomen (z. B. Muskelzuckungen, Muskelkrämpfe, Bluthochdruck, unregelmäßiger Herzschlag) feststellen. Das Screening auf Magnesiummangel sollte routinemäßig in das Screening von Zöliakiepatienten mit Osteoporose einbezogen werden.
4. Chronischer Durchfall und metabolische Azidose
Chronischer Durchfall bei Patienten mit Zöliakie führt zu signifikanten Bicarbonatverlusten und zur Entwicklung einer metabolischen Azidose. Knochen ist eine wichtige Stelle für die extrazelluläre Pufferung der zurückgehaltenen Säure. Daher ist einer der wichtigsten Kompensationsmechanismen, die einen stabilen Serumbicarbonatspiegel angesichts einer unkorrigierten metabolischen Azidose aufrechterhalten, die Auflösung von Knochenpuffern und der Nettoausfluss von Kalzium aus dem Knochen. Eine Bicarbonatsupplementierung bei Patienten mit metabolischer Azidose verringert das Kalzium-, Phosphor- und Hydroxyprolingehalt im Urin und unterstützt das Konzept der negativen Auswirkungen der Azidose auf die Knochengesundheit.
5. Hypogonadismus
Rückgang der Östrogenproduktion und -aktivität ist eines der wichtigsten Ereignisse bei der Entwicklung von altersbedingter Osteoporose. Es ist bekannt, dass Östrogenmangel bei der Pathogenese der Osteoporose nicht nur bei Frauen, sondern auch bei Männern wichtig ist. Die Zunahme der Knochenmineraldichte bei jungen Männern und der Rückgang bei älteren Männern hängen mit dem zirkulierenden freien Östrogen zusammen, nicht mit Testosteron. Im Allgemeinen sind Patienten mit Zöliakie durch geringe Mengen an zirkulierenden Östrogenen gekennzeichnet, was zur Entwicklung einer vorzeitigen Osteoporose beiträgt.
6. Chronische Verwendung von Protonenpumpenhemmern
Protonenpumpenhemmer (PPI) sind eine der am häufigsten verwendeten Wirkstoffklassen. Die häufig verwendeten PPI umfassen Arzneimittel wie Omeprazol (Markenname: Prilosec), Lansoprazol (Markenname: Prevacid), Dexlansoprazol (Markenname: Kapidex, Dexilant), Esomeprazol (Markenname: Nexium), Pantoprazol (Markenname: Protonix) und Rabeprazol (Markenname: AcipHex). Die chronische Anwendung von PPIs bei gastroösophagealer Refluxkrankheit und anderen verwandten Erkrankungen wurde mit einer beeinträchtigten Calcium- und Magnesiumabsorption und einem erhöhten Risiko für Wirbel- und Nichtwirbelfrakturen in Verbindung gebracht.
7. Chronische Verwendung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern
Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) werden häufig bei Zöliakiepatienten zur Behandlung von depressiven Störungen eingesetzt. Zu den häufig verwendeten SSRIs gehören Medikamente wie Citalopram (Markenname: Celexa), Escitalopram (Markenname: Lexapro), Fluoxetin (Markenname: Prozac), Fluvoxamin (Markenname: Luvox), Paroxetin (Markenname: Paxil) und Sertralin (Markenname: Zoloft). Es wurde gezeigt, dass SSRIs die extrazellulären 5-HT-Spiegel (5-Hydroxytryptophan) erhöhen, die schädliche Skelettwirkungen haben. Das skelettale serotonerge System besteht aus 5-HT-Rezeptoren und dem 5-HT-Transporter (5-HTT) in Osteoblasten und Osteozyten. 5-HTT ist ein Transmembranprotein, auf das SSRIs abzielen. 5-HT hemmt die osteoblastische Aktivität und führt so zu Knochenschwund.
8. Autoimmunmechanismen
Autoimmunmechanismen wurden lange als Risikofaktoren vermutet, die zur Entwicklung von Osteoporose bei Zöliakiepatienten beitragen. Vor fast einem Jahrzehnt wurde gezeigt, dass Seren von Zöliakiepatienten mit Osteoporose im Vergleich zu Nicht-Zöliakiepatienten mit Osteoporose signifikant hohe Antikörpertiter gegen Knochen enthalten. Die Immunfärbung war in Bereichen lokalisiert, in denen ein aktiver Mineralisierungsprozess stattfand, und ähnelte der Verteilung der nativen Knochengewebe-Transglutaminase. Kürzlich wurde beschrieben, dass eine Untergruppe von Patienten mit Zöliakie Autoantikörper gegen Osteoprotegerin aufweist, die die inhibitorische Wirkung von Osteoprotegerin auf die Signalübertragung durch den Rezeptoraktivator des Kernfaktors (NF) -kappaB (RANK) blockieren und mit schwerer Osteoporose und hohem Knochenumsatz assoziiert sind.
9. Chronische entzündliche Erkrankungen, einschließlich Zöliakie, sind mit einer Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-a, Interleukin (IL) -1, IL-6, IL-11, IL-15 und IL-17 verbunden, die unter anderem Osteoklasten aktivieren und die Knochenresorption beschleunigen, was zu Osteoporose führt.
Zusammenfassend ist Osteoporose im Zusammenhang mit Zöliakie kein zufälliges Problem. Es ist eine Folge von krankheitsspezifischen (Autoantikörper gegen Osteoprotegerin), krankheitsspezifischen (Malabsorption von Vitamin D, K und Magnesium, Hypogonadismus, chronische Entzündung, chronischer Durchfall und metabolische Azidose) und iatrogenen (Überbeanspruchung von PPIs und SSRIs) Ereignissen, die resorptive Prozesse im Skelett beschleunigen. Die Korrektur der oben genannten Risikofaktoren bei Zöliakiepatienten kann die Entwicklung von Osteoporose umkehren und das Risiko von Osteoporose-assoziierten Frakturen verringern.
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