Die Studie zur Unterdrückung von Herzrhythmusstörungen (CAST) wurde 1986 vom National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) nach Abschluss einer Pilotstudie mit 502 Patienten (CAPS) eingeleitet.123 Die ersten Ergebnisse von CAST I wurden 1989 und die CAST II-Ergebnisse 1992 veröffentlicht. 23 In beiden Studien unterdrückten Antiarrhythmika asymptomatische ventrikuläre Arrhythmien wirksam, erhöhten jedoch den arrhythmischen Tod. Da die Suppressionshypothese widerlegt wurde, wurde die gängige Praxis der Verwendung von Antiarrhythmika zur Unterdrückung asymptomatischer Arrhythmien bei Patienten nach akutem Myokardinfarkt eingeschränkt. In CAST I hatten Encainid- und Flecainid-behandelte Patienten ein 3,6-fach erhöhtes Risiko für einen arrhythmischen Tod im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten. Die CAST-Ergebnisse wurden extrapoliert, um andere Antiarrhythmika einzuschließen, was zu einer Besorgnis über tödliche Proarrhythmien bei Verwendung aller Antiarrhythmika führte. Folglich gab es erhebliche Änderungen in der Kennzeichnung von Antiarrhythmika und signifikante Änderungen in den regulatorischen Richtlinien der Food and Drug Administration.4 Es gab auch eine dramatische Umstrukturierung der Entwicklung von Antiarrhythmika durch die Pharmaindustrie. Mindestens ein Jahrzehnt vor Beginn der CAST wurde erkannt, dass Myokardinfarktpatienten mit häufigen und komplexen ventrikulären vorzeitigen Depolarisationen (VPDs), die bei ambulanter EKG-Überwachung festgestellt wurden, ein erhöhtes Risiko für einen nachfolgenden arrhythmischen Tod hatten im Vergleich zu Patienten ohne diese Arrhythmien.5678 Wie die meisten nichtinvasiven Marker für ein erhöhtes Risiko fehlt es VPDs an Spezifität (3% bis 6% arrhythmische Todesrate in 1 Jahr), was bedeutet, dass die meisten Patienten nach Myokardinfarkt mit asymptomatischen VPDS überleben.9 Somit können für jeden 100 Patienten, der einer empirischen antiarrhythmischen Therapie ausgesetzt ist, nur wenige (3 bis 6 von 100) profitieren (dh den arrhythmischen Tod verhindern), während leider alle ein Risiko für eine potentiell tödliche Proarrhythmie durch das Antiarrhythmikum haben. Bei der Gestaltung von CAST wurden nur Patienten in die Studie aufgenommen, deren Arrhythmien durch das Antiarrhythmikum unterdrückt wurden. Beide CAST-Studien untersuchten und widerlegten die Hypothese, dass die medikamentöse Unterdrückung asymptomatischer VPDs bei Patienten, die einen Myokardinfarkt überleben, das Überleben verbessern würde.23

Eine umfangreiche Literatur bestätigt den unabhängigen prädiktiven Wert von VPDs und nicht nachhaltiger ventrikulärer Tachykardie bei der Identifizierung von Patienten nach Myokardinfarkt mit erhöhtem Risiko für arrhythmischen Tod. Häufige und komplexe VPDs treten häufiger bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion auf.61011 Einige Forscher gehen noch weiter und schlagen vor, dass VPDs und nicht nachhaltige ventrikuläre Tachykardie sind einfach Marker für ein sterbendes Myokard.12 Der Schweregrad und die Komplexität asymptomatischer VPDs nach Myokardinfarkt hängen nicht nur mit der Ejektionsfraktion zusammen, sondern auch mit dem Grad der klinischen Herzinsuffizienz, dem Grad der linksventrikulären Dilatation und dem Vorhandensein eines linksventrikulären Aneurysmas. Die Unterdrückung von VPD und ventrikulärer Tachykardie ist bei Patienten mit signifikanter linksventrikulärer Dysfunktion schwieriger zu erreichen.131415161718 Die Dokumentation der VPD-Suppression bei einzelnen Patienten ist aufgrund der extremen Variabilität der VPDs ebenfalls schwierig.1920 Daher musste CAST ziemlich strenge Kriterien für die Unterdrückung von Arrhythmien (80% ige Unterdrückung von VPDs) festlegen, um Variabilität bei einzelnen Patienten auszuschließen.8 Der plötzliche Tod wurde mit empirischen β-Blockern in der Beta-Blocker-Herzinfarktstudie (BHAT) und der Timolol-Studie um etwa ein Drittel reduziert, eine Post-hoc-Analyse von BHAT ergab jedoch, dass Propranolol nur etwa ein Drittel der VPDs unterdrückte.2122 Die a priori getroffene Entscheidung über ein Ziel von 80% VPD-Unterdrückung in CAST beeinflusste die Arzneimittelauswahl und -dosierung. Das Testen der Hypothese der VPD-Unterdrückung stand im Mittelpunkt des Studiendesigns von CAST. In der vorliegenden Ausgabe von Circulation, Goldstein und Kollegen23 bieten eine neue Perspektive auf die Auswirkungen der VPD-Unterdrückung. Sie berichten über eine Post-hoc-Analyse aus der CAST I- und II-Datenbank, in der festgestellt wurde, dass CAST-geeignete Patienten, deren VPDs leicht zu unterdrücken waren (erste Dosis eines Antiarrhythmikums), eine bessere Prognose in Bezug auf arrhythmischen Tod / nicht tödlichen Herzstillstand hatten. Um die Unabhängigkeit der leichten Unterdrückung als Prädiktor für den arrhythmischen Tod zu untersuchen, wurden statistische Standardanpassungen für Variablen vorgenommen, von denen bekannt ist, dass sie mit der Leichtigkeit der VPD-Unterdrückung und des arrhythmischen Todes zusammenhängen (einschließlich Alter, früherer Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Ejektionsfraktion). Die Autoren berichten, dass die Leichtigkeit der VPD-Unterdrückung nach Anpassung ein unabhängiger Prädiktor für den arrhythmischen Tod war (relatives Risiko, .66; P=.013). Da eine aktive Therapie in beiden CAST-Studien mit einem Anstieg des arrhythmischen Todes verbunden war und leicht unterdrückte Patienten in der Langzeitstudie eher randomisiert wurden, könnte die Stärke dieser Assoziation unterschätzt werden.

Aber inwieweit sollten wir daraus schließen, dass die Leichtigkeit der Unterdrückung allein ein starker Prädiktor für die Sterblichkeit ist? Vorsicht ist geboten wegen der Interpretationsschwierigkeiten, die durch die unvermeidliche nicht zufällige Natur der Konstitution der Untergruppe verursacht werden. Dieser Bericht stellt eine a priori nicht zufällige Untergruppenanalyse der CAST I- und CAST II-Populationen dar, an der die Kategorien Unterdrückung versus Nichtsuppression beteiligt sind. Der Zugang zu diesen Gruppen war nicht zufällig. Im Gegensatz zur zufälligen Zuordnung der Gruppenzuordnung, bei der Ungleichgewichte wahrscheinlich gering sind und durch statistische Standardanpassungen leicht bewältigt werden können, stellt die nicht zufällige Zuordnung von Risikofaktoren ein zweifaches Problem dar. Erstens führt die nicht zufällige Selektion im Allgemeinen zu erheblichen Ungleichgewichten in den Merkmalen dieser Gruppen. Zweitens werden diese Ungleichgewichte nicht abschließend durch statistische Verfahren korrigiert.

Mehrere Studien eines Spektrums von Antiarrhythmika haben den Zusammenhang zwischen dem Grad der linksventrikulären Dysfunktion und der Unterdrückung ventrikulärer Arrhythmien festgestellt;151617181920 Es gibt wenig Debatte darüber, dass der Grad der linksventrikulären Dysfunktion der stärkste Prädiktor für die Mortalität nach Myokardinfarkt ist.61011 Es bleibt dann die Frage, ob der Zusammenhang zwischen VPD-Unterdrückung und Mortalität unabhängig von der linksventrikulären Dysfunktion ist oder ob die Unterdrückung die direkteren Einflüsse der linksventrikulären Dysfunktion auf die Mortalität vermittelt und widerspiegelt. Leider sind es diese Variablen, die zwischen den Vergleichsgruppen unausgewogen sind (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, früherer Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Diuretikumgebrauch), die jeweils Ausdruck einer linksventrikulären Dysfunktion sind und gleichzeitig die stärkeren Prädiktoren für den Tod sind als die Leichtigkeit der Unterdrückung selbst. In der Subgruppenanalyse mit erheblicher Verwechslung, Die statistische Anpassung ist kein Bromid, um die Gültigkeit einer neuen bescheidenen Beziehung in einem Milieu gut etablierter zu ermitteln, leistungsstarke Prädiktoren für VPD-Unterdrückung und Mortalität.6151617181920

Solange und solange nicht gezeigt wird, dass die VPD–Suppression die Prognose bei Patienten nach Myokardinfarkt verbessert, betonen die Ergebnisse von CAST und anderen Studien ein erhöhtes Risiko einer antiarrhythmischen Therapie, das durch keinen nachgewiesenen Patientennutzen ausgeglichen wird.4 In CAST wurden Patienten mit häufigen VPDs durch Moricizin, Encainid und Flecainid wirksam unterdrückt, aber die arrhythmischen Todesfälle nahmen dramatisch zu.23 Doch im vorliegenden Bericht hatten Patienten, die leicht unterdrückt wurden, das beste Ergebnis.23 Ist das ein wahres Paradoxon? Tatsächlich befasst sich die vorliegende Studie mit einem neuen Problem, getrennt von der Erforschung der VPD-Unterdrückungshypothese, die durch die Ergebnisse von CAST widerlegt wurde. Die bisherigen Main CAST-Ergebnisse spiegeln die Langzeittoxizität von Antiarrhythmika trotz anfänglicher Arrhythmie-VPD-Unterdrückung wider.9 Das von Goldstein et al23 angesprochene Problem ist ein neu vorgeschlagener Marker (Leichtigkeit der VPD-Unterdrückung), der mit einer nachfolgenden niedrigen arrhythmischen Todesrate verbunden ist.

Wenn der gegenwärtige Zusammenhang zwischen der Leichtigkeit der VPD-Unterdrückung und der verbesserten Prognose unabhängig bestätigt wird, könnte man eine Studie in Betracht ziehen, die auf diesem Marker basiert, in deutlichem Kontrast zum CAST-Studiendesign. Wie in Abbildung 1 dargestellt, wurde die ursprüngliche CAST-Hypothese durch die Verwendung eines Studiendesigns abgelehnt, bei dem nur Patienten nach Myokardinfarkt mit häufigen VPDs, die unterdrückt wurden, in die Studie randomisiert werden konnten. Im Gegensatz dazu könnte das in Abbildung 2 dargestellte Studiendesign die Implikationen des vorliegenden Berichts von Goldstein et al.23 In diesem vorgeschlagenen Design würden Patienten nach Myokardinfarkt mit häufigen VPDs wie in CAST auf Arrhythmieunterdrückung getestet. Diejenigen, die leicht unterdrückt werden könnten, wären jedoch nicht förderfähig (eine chronische antiarrhythmische medikamentöse Therapie bei solchen Patienten war mit einer erhöhten Mortalität bei CAST verbunden). Der vorliegende Bericht von Goldstein et al23 kommt zu dem Schluss, dass solche Patienten ein geringes Risiko für einen arrhythmischen Tod haben. Stattdessen wären nicht unterdrückte Patienten die Zielpopulation, randomisiert zu einem empirischen Antiarrhythmikum oder Placebo. Die Verabreichung von Antiarrhythmika ist in einer solchen Population gerechtfertigt, basierend auf der Beobachtung eines erhöhten arrhythmischen Todesrisikos im Vergleich zu Patienten mit leichter Unterdrückung. Placebo ist aufgrund der Tatsache gerechtfertigt, dass diese Patienten kein symptomatisches arrhythmisches Ereignis hatten und dass sich Antiarrhythmika für solche Patienten früh nach Myokardinfarkt im Allgemeinen als gefährlich erwiesen haben.

Somit ist der Bericht von Goldstein et al23 in der vorliegenden Ausgabe von Circulation eine weitere innovative Beobachtung, die aus der CAST-Datenbank abgeleitet wurde: Die Leichtigkeit der VPD-Unterdrückung selbst kann ein Marker für eine niedrige arrhythmische Todesrate bei Patienten sein, die einen Myokardinfarkt mit häufigen VPDs überleben. Die ersten Ergebnisse der CAST- und nachfolgenden Substudienanalysen haben unser Wissen über arrhythmische Todesfälle, Antiarrhythmika und ventrikuläre Arrhythmien bereichert. Unsere Konzepte haben sich hinsichtlich der Sicherheit von Antiarrhythmika sowie des Ausmaßes des Problems der Proarrhythmie infolge von CAST geändert.4 CAST hat weiterhin einen unverzichtbaren Einfluss auf die Entwicklung von Antiarrhythmika und das klinische Forschungsumfeld sowie auf die Praxis des Arrhythmiemanagements. Die in diesem Editorial geäußerten Meinungen sind nicht unbedingt die der Herausgeber oder der American Heart Association.

Footnotes