? BESCHREIBUNG (vom Antragsteller zur Verfügung gestellt): Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Ursache für Demenz und ist durch extrazelluläre Plaques gekennzeichnet, die durch Ablagerung von Amyloid gebildet werden-? (EIN?) peptid- und intrazelluläre Tangles, die aus hyperphosphorylierten Formen des Tau-Proteins bestehen. Eine weitere häufige Pathologie bei AD ist die zerebrale Amyloid-Angiopathie (CAA), verursacht durch A? ablagerung in den Wänden der Hirngefäße, die zu vaskulären Dysfunktionen und Blutungen führt. Der stärkste genetische Risikofaktor für AD und CAA ist ?4 allel des Apolipoprotein E (APOE) -Gens, aber mehrere kürzlich durchgeführte genomweite Assoziationsstudien haben gezeigt, dass ein ähnliches Apolipoprotein, Clusterin (CLU), auch ein Risiko für AD birgt. Die Rolle von CLU in CAA ist unbekannt, aber wir haben starke Beweise dafür, dass CLU entscheidend an der Bildung von CAA beteiligt ist. Während viel über die ApoE-Rezeptorbiologie bekannt ist, ist der einzige bekannte Rezeptor für Clu, LRP2 / Megalin, im erwachsenen Gehirn sehr schlecht exprimiert, was darauf hindeutet, dass andere Rezeptoren vorhanden, aber unentdeckt sind. Wir haben herausgefunden, dass Plexin A4 (PLXNA4) ein neuartiger Rezeptor ist, der die extrazellulären CLU-Spiegel bei Mäusen und Menschen reguliert. Die PLXNA4-Spiegel sind in Mausmodellen von AD sowie in menschlichem AD-Hirngewebe im Vergleich zu Kontrollen signifikant erniedrigt. Ziel dieses Vorschlags ist es zu definieren, wie CLU A reguliert? metabolismus und Ablagerung im Gehirnparenchym und Zerebrovaskulatur. Mit einer Kombination aus Zellkultur, Biochemie, Mausgenetik, Pharmakologie und pathologisch definiertem menschlichem Gewebe werden wir bestimmen, wie CLU und PLXNA4 AD beeinflussen, indem wir funktionelle Endpunkte wie Histopathologie, vaskuläre Dysfunktion, neuritische Dystrophie, Elektrophysiologie und Verhalten. Die Entschlüsselung dieses Weges könnte angesichts der aufkommenden Rolle von CLU in diesen jeweiligen Bereichen zu neuen therapeutischen Zielen nicht nur für AD, sondern auch für Schlaganfall und Brustkrebs führen.