Zusammenfassung
CD147 ist ein weit verbreitetes integrales Plasmamembran-Glykoprotein und wurde in Kombination mit verschiedenen Partnern, einschließlich Cyclophilinen, Caveolin-1, Monocarboxylat-Transportern und Integrinen, an einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Aktivitäten beteiligt. Jüngste Daten zeigen, dass sowohl CypA als auch CD147 signifikant zu Nierenentzündungen, akuten Nierenschäden, Nierenfibrose und Nierenzellkarzinomen beitragen. Hier überprüfen wir das aktuelle Verständnis von Cyclophilin A und CD147 Expression und Funktionen bei Nierenerkrankungen und mögliche Auswirkungen auf die Behandlung von Nierenerkrankungen.
1. Einleitung
CD147 ist ein ubiquitär verteiltes integrales Transmembran-Glykoprotein, das zur Immunglobulin (Ig) -Superfamilie gehört . Und es wurde in eine Reihe von physiologischen und pathologischen Wirkungen durch Interaktion mit verschiedenen Bindungspartnern wie Cyclophilinen (CyPs), Caveolin-1, Monocarboxylattransportern, Integrinen und E-Selektin verwickelt . Bis heute haben viele Studien gezeigt, dass CD147 an der Regulation der Lymphozytenreaktion, der Karzinommetastasierung, der Induktion des Monocarboxylattransporters (MCT), der Entzündungsreaktion und der Spermatogenese beteiligt ist . Unter diesen Partnern könnten Cyclophiline, insbesondere Cyclophilin A (CypA), in den letzten Jahren am häufigsten untersucht werden. CypA ist ein ubiquitär verteiltes Protein, das zur Immunophilin-Familie gehört, die Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase-Aktivität teilen . Die aktuelle Forschung hat überzeugende Beweise geliefert, um die Schlüsselfunktion von CypA bei verschiedenen menschlichen Krankheiten wie Virusinfektionen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, rheumatoider Arthritis, Sepsis und Asthma zu identifizieren . Die Expression von CD147 auf den Nierentubuluszellen wurde erstmals bei Hühnern und Kaninchen berichtet. Im Jahr 2009 haben Shimada et al. anfänglich wurde beobachtet, dass CD147 in den proximalen und distalen tubulären Epithelzellen der meisten Patienten und gesunden Erwachsenen diffus exprimiert wurde, in Glomeruli jedoch nicht nachgewiesen wurde . Heutzutage deutet eine wachsende Zahl von Untersuchungen darauf hin, dass CypA und CD147 an Schlüsselprozessen von Nierenerkrankungen beteiligt sind. Das Ziel dieses Papiers ist es, das aktuelle Wissen über CypA und CD147 in Bezug auf mögliche Rollen bei Nierenerkrankungen zu überprüfen, um neuartige therapeutische Strategien anzubieten.
2. Expression und Funktion von CypA
CyPs sind eine Familie von ubiquitär verteilten Proteinen, die evolutionär gut konserviert sind und in allen Zellen von Organismen sowohl in Prokaryoten als auch in Eukaryoten vorkommen . Menschliche CyPs enthalten 16 Familienmitglieder, die strukturell unterschiedlich sind und sowohl intrazellulär als auch extrazellulär lokalisiert sind . Unter diesen Familienmitgliedern wird CypA, das ein primär intrazelluläres Protein und die größte Anzahl von CyPs ist, in allen Säugetierzelltypen reichlich exprimiert. CypA wurde erstmals 1984 aus Rinderthymozyten gereinigt und als primärer intrazellulärer Rezeptor des Immunsuppressivums Cyclosporin A (CsA) bestätigt. Unter diesen bekannten menschlichen CyPs ist CypA als Haushaltsprotein das am häufigsten vorkommende cytosolische Mitglied, das ~ 0,1–0 ausmacht.6% des gesamten intrazellulären Proteoms . Das CypA-Gen ist in der Region 7p11.2-p13 lokalisiert . Die Struktur des menschlichen CypA enthält acht Stränge antiparalleler β-Blätter in einem abgeflachten β-Fass mit zwei Helices, die oben und unten bedecken . Obwohl CypA hauptsächlich intrazellulär lokalisiert ist, kann es in verschiedenen Zelltypen aufgrund entzündlicher Reize wie Infektionen, Hypoxie und oxidativem Stress in die extrazelluläre Umgebung ausgeschieden werden . Der konkrete Mechanismus der CypA-Freisetzung in diesen Zellen könnte vermutlich mit der Acetylierung von CypA zusammenhängen. Darüber hinaus scheint acetyliertes CypA eine bedeutendere entzündliche Rolle zu spielen als unmodifiziertes CypA in glatten Gefäßmuskelzellen . Die sekretierte Form von CypA, die als autokriner / parakriner Faktor bekannt ist, kann die interzelluläre Signalkommunikation vermitteln und wird in vitro als potenter Chemoattraktor für Monozyten , Neutrophile , Eosinophile und T-Zellen identifiziert. Gegenwärtig bestätigten einige Untersuchungen CD147 als Oberflächenrezeptor für extrazelluläres CypA . Die chemotaktische Aktivität von CypA wird teilweise durch Bindung an den CD147-Rezeptor vermittelt. Darüber hinaus besitzt CypA, ähnlich wie andere Cyclophiline, eine Aktivität der Peptidyl-Prolyl-Cis-Trans-Isomerase, die die Isomerisierung von Peptidbindungen von der Trans-Form zur Cis-Form an Prolinresten katalysiert, um die Proteinfaltung anzuregen, und kann bei vielen biologischen Bedingungen eine entscheidende Rolle spielen, einschließlich Proteinfaltung, Handel, Assemblierung, T-Zellaktivierung und Zellsignalisierung . CypA bezieht sich auf eine Vielzahl von Proteinen, die aufgrund ihrer zellulären Lokalisation als molekulare Chaperone bekannt sind, enzymatische Eigenschaften, und Rolle bei der Proteinfaltung . Die erhöhten Konzentrationen an löslichem extrazellulärem CypA können bei Patienten mit Entzündungsreaktionen wie im Serum von Patienten mit Sepsis , in Nasenflüssigkeiten von Patienten mit Asthma und im Plasma von Patienten mit koronarer Herzkrankheit nachgewiesen werden . Einige Studien mit mutierten CypA-Proteinen zeigen, dass CypA die Chemotaxis von Leukozyten und die Signalübertragung über zwei verschiedene Wege induzieren kann: PPIase-Aktivität und extrazelluläre Bindung an CD147 . Einige Untersuchungen mit NMR haben gezeigt, dass CypA die Prolyl-Cis-trans-Isomerisierung des Zellsignaladapterproteins Crk, des HIV-1-Kapsidproteins und der Interleukin-2-Tyrosinkinase effizient katalysiert und somit ihre Funktionen moduliert . Die detaillierten Funktionen von CypA in verschiedenen Zelltypen müssen weiter untersucht werden. Darüber hinaus wurde berichtet, dass CypA über den Hensin-Polymerisationsweg an der Differenzierung des Nierenepithels beteiligt ist. Hensin, das ein Multidomain, multifunktionales extrazelluläres 230-kDa-Matrixprotein ist, ist ein Kaninchen-Ortholog des humanen DMBT1-Gens und ist an der Modulation der epithelialen Differenzierung, der angeborenen Immunabwehr und der Tumorentstehung beteiligt . Die Hensinexpression in den meisten Epithelien wird in verschiedenen abwechselnd gespleißten Formen nachgewiesen. In: Peng et al. beobachtet, dass Cyclosporin A, der Inhibitor von CypA, moduliert die extrazelluläre Matrixanordnung von Hensin und die Differenzierung von Nierenepithelzellen durch Unterdrückung der Ppiaseaktivität von CypA und zeigte somit zum ersten Mal einen direkten Einfluss der CypA-vermittelten Ppiaseaktivität auf die Differenzierung von Nierenepithelzellen. Die Ergebnisse legen nahe, dass die PPIase-Aktivität von CypA die Differenzierung des Nierenepithels durch die Hensin-Polymerisation regulieren könnte.
Es wurde berichtet, dass CypA ein entscheidender proinflammatorischer Signalweg in Monozyten ist . Wei et al. veranschaulicht, dass die CypA-Stimulation die Akt- und NF-kB-Signalwege aktivierte und daher die Expression des antiapoptotischen Proteins Bcl-2 in Endothelzellen erhöhte . Sie beobachteten auch, dass die CypA-Behandlung NF-kB durch den ERK1 / 2-Signalweg in der humanen monozytären Zelllinie THP-1 aktivierte . Mehrere Studien zeigten, dass sezerniertes CypA an den Zelloberflächenrezeptor CD147 binden und ihn aktivieren und dann zu einer erhöhten ERK- und Akt-Signalübertragung führen kann . Daher umfassen die wichtigsten Signalwege, die mit CypA / CD147 assoziiert sind, Akt, ERK1 / 2, MAPK und NF-kB.
3. Expression und Funktion von CD147
CD147 ist ein hochglykosyliertes Transmembranprotein, das zur Immunglobulin-Superfamilie gehört und im Menschen durch ein auf 19p13.3 lokalisiertes Gen kodiert wird . Und der menschliche CD147-Genlocus hat 10 Exons . Vier Spleißvarianten mit den Namen CD147-1, CD147-2, CD147-3 und CD147-4 werden aus dem humanen CD147-Gen auf der Grundlage von Daten in der Entrez-Gen-Datenbank transkribiert. Unter diesen Isoformen ist CD147-2 die am häufigsten exprimierte und am weitesten verbreitete Variante von CD147, und daher wird diese Form als CD147 bezeichnet. CD147 ist in verschiedenen Konzentrationen auf der Oberfläche verschiedener Zelltypen verteilt, einschließlich hämatopoetischer Zellen, Epithelzellen, Endothelzellen, Immunzellen, glatter Muskelzellen und Tumorzellen . Es hat verschiedene Namen bei verschiedenen Arten wie Ratten und Hühnern (HT7-Neurothelin und 5A11-Antigen) (OX-47-Antigen und CE9), Menschen und Mäusen (gp42 und Basigin ). CD147 wurde zuletzt beschrieben, um die Produktion mehrerer Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) zu induzieren, was zu seiner Umbenennung in EMMPRIN für „extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer“ führt . CD147 hatte nachweislich die Struktur Galß1 → 4 (Fuca1 → 3) GlcNAc, die als Lewis-X-Struktur bezeichnet wird. Beim Menschen wurde dieses Protein zuerst von Biswas und Kollegen als ein von Tumorzellen abgeleiteter Kollagenase-stimulierender Faktor namens TCSF beschrieben, der von Tumorzellen hergestellt wird und die Produktion einer Kollagenase (Matrix-Metalloproteinase Typ 1, MMP-1) durch Fibroblasten stimuliert . CD147-Protein mit unterschiedlichen Ursprüngen aus menschlichen Zellen und Geweben wurde von verschiedenen Labors identifiziert und als extrazellulärer Matrix-Metalloproteinase-Induktor (EMMPRIN), HAb18G oder M6-Antigen bezeichnet . Das menschliche CD147-Protein besteht aus 269 Aminosäuren, die eine extrazelluläre Domäne mit 206 aa, eine Transmembrandomäne mit 24 aa und eine cytoplasmatische Domäne mit 39 aa bilden . Die Transmembrandomäne enthält einen Leucinreißverschluss und einen geladenen Rest (Glutaminsäure). Die extrazelluläre Domäne hat drei N-verknüpfte Glykosylierungsstellen, die Bindungsstellen zu stark verzweigten Zuckern bieten, und die Glykosylierung dieser Stellen variiert in den verschiedenen Organen. Die Unterschiede dieser Glykosylierung können zu einer Vielzahl von physiologischen Rollen von CD147 führen.Nach unserem Wissen übt CD147 verschiedene Rollen aus, indem es mit verschiedenen Liganden interagiert. Yurchenko et al. waren die ersten, die CD147 als Hauptsignalrezeptor für extrazelluläre Cyclophiline bestätigten . Eine große Anzahl von Beweisen hat auch CD147 als den Hauptzelloberflächenrezeptor für die Einführung von Cyps-Signalen in Zielzellen identifiziert . CD147-Bindungspartner sind noch nicht vollständig bekannt und die Zahl dürfte in Zukunft steigen. Derzeit umfassen CD147-Bindungspartner neben den oben genannten Cyclophilinen, Caveolin-1, Monocarboxylattransportern (MCT-1,3,4), Integrinen, E-Selektin, S100A9, CD98, CD44 und CD147 selbst (Abbildung 1). Es wurde gezeigt, dass die extrazelluläre Domäne von CD147 mit Caveolin-1, Cyclophilinen, β1-Integrin und CD147 selbst interagiert, und die Transmembrandomäne ist mit CD43, MCT und Syndecan assoziiert . Die Liganden einschließlich Caveolin-1 und E-Selectin werden einfach wie folgt eingeführt.
3.1. E-Selectin
E-Selectin (endotheliales Selectin), ein Adhäsionsmolekül, ist eines der Selectin-Familien mit gut charakterisierten Rollen bei der Leukozyten-Homing . Es wird typischerweise durch das Endothel an Stellen der Verletzung oder Entzündungsstimulation exprimiert. Kato et al. bei Mäusen mit Nierenischämie / Reperfusionsverletzung wurde beobachtet, dass CD147- / – Neutrophile eine geringere Bindung an E-Selektin zeigten. Und sie fanden auch durch Injektion von markierten Neutrophilen in Mäuse, dass CD147- / – Neutrophile weniger leicht in die Niere rekrutiert wurden als Bsg + /+. Diese Ergebnisse legen nahe, dass CD147 auch ein physiologischer Ligand für E-Selectin ist und eine unverzichtbare Wirkung auf die Adhäsion an vaskuläre Endothelzellen bei Nierenschäden durch Ischämie / Reperfusion hat. Der Effekt könnte mit Sialyl Lewis X in der Struktur von CD147 als minimales Erkennungsmotiv für E-Selectin assoziiert sein. Neben CD147 wurden drei repräsentative E-Selektin-Liganden auf Neutrophilen einschließlich P-Selektin-Glykoprotein-Ligand-1 (PSGL-1), E-Selektin-Ligand-1 und CD44 identifiziert .
3.2. Caveolin-1
Caveolin-1 ist ein zentraler Modulator der Caveolen-abhängigen Signalübertragung und eine Hauptkomponente der Plasmamembran-Caveolen . Es wurde gezeigt, dass Caveolin-1 direkt mit CD147 interagiert. Tang und Hemler beobachteten, dass Caveolin-1 die CD147-Bildung verhindern könnte, um die MMP-Produktion zu reduzieren, und vermuteten, dass CD147 durch Caveolin-1 negativ reguliert werden könnte. Umgekehrt gibt es Hinweise darauf, dass eine Überexpression von Caveolin-1 zu einem Anstieg der hochglykosylierten Form von CD147 führen und die Zellinvasion erleichtern könnte, indem die MMP-Produktion in murinen Hepatokarzinomzelllinien induziert wird .Die Hochregulierung von CD147 war an der Pathogenese einer Reihe von Krankheiten beteiligt, wie Asthma , Lungenentzündung , rheumatoider Arthritis , koronarer Herzkrankheit und Tumoren . Erhöhte CD147-Spiegel wurden auch bei einer großen Anzahl von malignen Tumoren beobachtet und es wurde festgestellt, dass sie unter experimentellen und klinischen Bedingungen mit der Tumorentwicklung und -progression in Verbindung stehen. CD147 veranlasst auch Virusinfektion und die Invasion einiger Mikroorganismen in Wirtszellen. Darüber hinaus deutet eine wachsende Zahl von Beweisen darauf hin, dass CD147 verschiedene Funktionen sowohl in membrangebundener als auch in löslicher Form erfüllt . Die Signalwege über CD147 umfassen die Aktivierung von PI3-Kinase, ERK1/2, MAPK und Kernfaktor kappa B in zellabhängiger Weise.
Derzeit sind die genauen molekularen Mechanismen der CypA / CD147-Wechselwirkung noch nicht im Detail beleuchtet. Yurchenko et al. vermutete, dass die enzymatische Aktivität von CypA für die CD147-vermittelte Signalübertragung erforderlich ist, basierend auf den Experimenten mit Mutanten von CypA ohne PPIase-Aktivität . Darüber hinaus haben Seizer et al. gezeigt, dass die CD147-Bindungsstelle von CypA mit der aktiven PPIase-Stelle überlappt . Wichtig ist, fanden Sie auch, dass Mutanten von CypA, mit einer konservierten CD147-Bindungsstelle und ohne enzymatische Aktivität, noch produziert eine starke chemotaktische Wirkung, was darauf hindeutet, dass die chemotaktische Aktivität von CypA könnte direkt vermittelt werden über die Bindung an CD147 .Darüber hinaus wurde festgestellt, dass ein CD147-Mangel, ein CypA-Mangel oder ein monoklonaler Anti-CD147-Antikörper die Infarktgröße nach 24 Stunden und 7 Tagen bei akutem Myokardinfarkt nach Ischämie / Reperfusion erheblich verringert . Die Ergebnisse können mit einer verminderten Rekrutierung von Monozyten und Neutrophilen assoziiert sein. Darüber hinaus führte die Behandlung mit einer Kombination aus Anti-CypA und Anti-CD147 im Vergleich zu den einzelnen Behandlungen im Einklang mit der vorherigen Studie nicht zu einer besseren Schutzwirkung , was darauf hindeutet, dass Anti-CD147 und Anti-CypA möglicherweise auf dieselbe Cyclophilin-CD147-Wechselwirkung einwirken.
4. CD147 und CypA im Nierenzellkarzinom
Mehrere Studien von CD147 in Tumorgeweben zeigten, dass eine hochregulierte Expression mit klinisch aggressivem Verhalten und schlechter Prognose bei einer Vielzahl von Krebsarten verbunden ist . Das Nierenzellkarzinom (RCC), das die häufigste Malignität der Nieren bei Erwachsenen darstellt, macht 2-3% aller bösartigen Tumoren bei Erwachsenen aus . In einigen Jahren wurden die Funktionen von CD147 in RCC mit vielen experimentellen Methoden bewertet. Im Jahr 2006 haben Tsai et al. zunächst wurde gezeigt, dass CD147 und MMP-9 in Nierenzellkarzinomen durch Immunhistochemie überexprimiert wurden und die Hochregulation von CD147 in Tumorzellen mit einer schlechten Prognose von Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (CRCC) verbunden war . Außerdem fanden sie auch heraus, dass höhere Expressionsniveaus von CD147 mit einem höheren T-Staging und einer höheren nuklearen Einstufung in CRCC korrelierten. Tsai et al. gezeigt, dass die Überexpression von CD147 und Fascin in RCC korreliert positiv mit fortgeschrittenen klinischen Stadien und Überlebenszeit und höhere CD147 Immunoscores korreliert auch positiv mit Fascin in RCC. So spekulierten sie, dass Anti-CD147-Antikörper bei der Hemmung des Tumorwachstums und der Entwicklung von multiresistentem RCC wirksam sein könnten. Aber sie haben die Hypothese nicht getestet. Später, Liang et al. berichtet, dass CD147 und VEGF bei den meisten Patienten mit fortgeschrittenem RCC überexprimiert wurden und beide signifikant mit dem TNM-Stadium und der Prognose des fortgeschrittenen RCC korrelierten . Darüber hinaus bestätigten sie, dass verbundene Ausdrücke von CD147- / VEGF- und CD147 + / VEGF + unabhängige prognostische Indikatoren für fortgeschrittenes RCC waren (beide). Im Jahr 2013 haben Sato et al. in vitro und in vivo wurde beobachtet, dass die Herunterregulation von CD147 durch siRNA zu einer verminderten VEGF- und bFGF-Expression, Zellproliferation und invasivem Potenzial führte und eine Überexpression von CD147 bei Patienten, die eine Sunitinib-Therapie erhielten, sowie bei Sunitinib-resistenten 786-O-Zellen beobachtet wurde . Basierend auf den oben genannten Studien könnten wir Schlussfolgerungen ziehen, dass CD147 eine wichtige Rolle bei der Progression von fortgeschrittenem RCC spielen könnte und CD147 ein neuartiges Ziel für die Behandlung von RCC sein könnte.
Unter den Mitgliedern der CyPs-Familie wurde erstmals gezeigt, dass CypA in Tumoren wie Bauchspeicheldrüsenkrebs und Brustkrebs überexprimiert wird . CypA in der Krebsbiologie interagiert mit CD147, das erstmals 2006 bei menschlichem Bauchspeicheldrüsenkrebs bestätigt wurde . Yurchenko et al. gezeigt, dass CypA die Zelloberflächenexpression von CD147 über die Transmembrandomäne von CD147 reguliert , wodurch die Proliferation von Pankreaskrebszellen erleichtert wird. Die Überexpression von CypA bei vielen Krebsarten korreliert eng mit Tumorentwicklung, maligner Transformation, Proliferation, Apoptose und Metastasierung . Es wird spekuliert, dass CypA eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Prognose von RCC spielen und ein neuartiges therapeutisches Ziel für RCC sein könnte. Die obige Forschung zu CypA und dem molekularen Mechanismus von CD147 ist jedoch weniger besorgniserregend. Daher ist mehr Forschung erforderlich, um die Funktion von CypA und den molekularen Mechanismus von CD147 und / oder CypA beim Nierenzellkarzinom zu identifizieren.
5. CD147 und CypA bei akuter Nierenschädigung
Es wurde geschätzt, dass die akute Nierenschädigung (AKI) 1 bis 2% der stationären Krankenhauspatienten ausmacht, und die Prävalenz beträgt mehr als 40% bei Aufnahme auf die Intensivstation . Und Mortalität bei Intensivpatienten mit AKI und Multiorganversagen wurde berichtet, dass mehr als 50% . Der Mechanismus von AKI bleibt unklar. Im Jahr 2009 zeigten Dear und seine Kollegen in Cecal Ligation und Punktion (CLP) induzierte Organdysfunktion durch Differenz in-Gel-Elektrophorese (DIGE), dass Cyclophiline einschließlich CypA in Hülle und Fülle nach CLP erhöht und Sepsis-induzierte Nierenfunktionsstörung signifikant abgeschwächt wurde nach CD147, der Rezeptor für CypA, wurde durch Anti-CD147-Antikörper intraperitoneal gehemmt. Darüber hinaus verringerte sich die Serum-TNF-α-, IL-6- und IL-10-Konzentration 24 Stunden nach CLP signifikant, was darauf hindeutete, dass die Injektion von Anti-CD147-Antikörpern die pro- und entzündungshemmende Zytokinproduktion signifikant reduzierte. Daher kamen die Autoren zu dem Schluss, dass Anti-CD147 AKI verhindern könnte und CD147 ein neuartiges Ziel für Sepsis-induzierte AKI zu sein scheint, was mit der Vorstellung von Kato et al. . CD147-Gen-defiziente Mäuse zeigten auch weniger tubuläre Verletzungen, indem sie die Migration von Neutrophilen nach Nierenischämie / Reperfusion verhinderten, was einer der Hauptmechanismen von AKI ist .
Unseres Wissens könnte der Energieverbrauch mit AKI in Verbindung gebracht werden. Kürzlich wurde festgestellt, dass ein CD147-Mangel eine ATP-Depletion in AKI induziert, die durch Ischämie verursacht wird, und die primär kultivierten Bsg− / −TECs führen zu einer ATP-Depletion durch Hypoxie . Diese Ergebnisse deuten an, dass CD147 am Laktatmetabolismuszyklus durch Interaktion mit MCT teilnehmen könnte, das eine der Funktionen von CD147 in AKI ist.
Mehrere Studien haben gezeigt, dass extrazelluläres Cyclophilin über CD147 eine proinflammatorische Wirkung ausübt und Anti-CD147-Antikörper entzündungshemmend sind (Abbildung 2) . Die pathophysiologische Relevanz der CypA-CD147-Interaktion für entzündliche Prozesse wurde in einer Reihe von Tiermodellen untersucht. Die Forschung an Synovialmakrophagen von Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtete, dass CypA- und CD147-Expression nachgewiesen wurden und die Stimulation von CD147 die Produktion von MMP-9 und proinflammatorischen Zytokinen induzierte und die Zellmigration in Makrophagen förderte. Folglich führte die Blockierung der Wechselwirkung zwischen CD147 und CypA durch Antikörper in einem Kollagen-induzierten Arthritis-Modell zu einer signifikanten Verringerung der arthritischen Symptome . Was jedoch die ischämische Nierenverletzung betrifft, könnte CD147 ein zweischneidiges Schwert bei Krankheiten sein, da hochreguliertes CD147 zu einer Gewebezerstörung führen kann, indem es die MMP-Produktion erhöht und die Leukozyteninfiltration in ischämischem Gewebe induziert . Kürzlich wurde festgestellt, dass CD147 mit E-Selectin interagiert, um die Nierenentzündung bei Nierenischämie / Reperfusionsverletzungen zu fördern, indem die Infiltration von Neutrophilen in das Tubulointerstitium erhöht wird , was eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese des postischämischen Nierenversagens spielen könnte durch Freisetzung von zytotoxischen Proteasen und von Sauerstoff abgeleiteten Radikalen. Dennoch gab es keine Unterschiede in der CypA-Expression zwischen Wildtyp− und Bsg− / – Mäusen mit ischämischem AKI, was darauf hindeutet, dass die Interaktion zwischen CD147 und CypA möglicherweise nicht an der Entwicklung von ischämischem AKI beteiligt ist . Weitere Studien sind erforderlich, um diese Wechselwirkung vollständig zu verstehen.
In jüngerer Zeit haben Zhu et al. angenommen, durch die Untersuchung von CD147 im hepatozellulären Karzinom könnte eine stärkere CD147-Expression die Reaktion entzündlicher Zytokine und T-Zellen hervorrufen, um die Immunumgebung zu verbessern und das Fortschreiten des hepatozellulären Karzinoms zu verzögern , ähnlich wie CD147 bei Sepsis. Derzeit untersucht unser Team die möglichen Rollen und Mechanismen von CD147 / CypA bei Sepsis und Sepsis-induzierter AKI. Die zukünftigen Studien werden diese Erkenntnisse hoffentlich in die Diagnose und / oder Behandlung von Sepsis und Sepsis-induzierter AKI integrieren.
6. CD147 und CypA bei Nephritis
Lupusnephritis (LN) führt normalerweise zu höherer Mortalität und schlechter Lebensqualität. Die diagnostische Genauigkeit für viele Biomarker, wie Neutrophile Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL) und Monozyten-Chemoattraktor-Protein-1 (MCP-1), bleibt unbefriedigend . CD147 sollte in der Pathogenese von LN durch die Polarisation von T-Lymphozyten kompliziert sein. In jüngerer Zeit wurde eine Studie durchgeführt, um zu beobachten, dass CD147 in verletzten Glomeruli und infiltrierenden Entzündungszellen ohne verletzte Tubuli auffallend exprimiert wurde, und sowohl Plasma- als auch Urin-CD147-Spiegel bei Patienten mit LN waren doppelt so hoch wie bei pathologischen Kontrollzellen und gesunden Kontrollen . Es wurde auch berichtet, dass die CD147-Spiegel im Plasma stark mit den CD147-Spiegeln im Urin und den Cr-Werten im Serum korrelierten, während die CD147-Spiegel im Urin deutlich erhöht waren als die im Plasma. Plasma-CD147 schien bei LN mit schwerer Entzündung signifikant überexprimiert zu sein und korrelierte signifikant positiv mit der Aktivität der Nierenerkrankung, was darauf hindeutet, dass die Plasma-CD147-Spiegel die Krankheitsaktivität von LN widerspiegeln könnten. Darüber hinaus erhielt die Kombination von Plasma-CD147 und Komponente C3 ein zuverlässiges AUC-Niveau (AUC, 0,92) zur Abschätzung der pathologischen LN-Aktivität und zur Herstellung einer genauen Diagnose zur Führung einer idealen LN-Therapie. CypA ist an der Entzündungsreaktion beteiligt und kann daher mit LN assoziiert sein.
7. CD147 und CypA bei Nierenfibrose
Nierenfibrose ist die wichtige Determinante und der prognostische Prädiktor für chronisch fortschreitendes Nierenversagen, das etwa 8-10% der Menschen in den Industrieländern ausmacht . Die genauen zellulären Mechanismen, die die tubulointerstitielle Fibrose nach akuter Nierenschädigung fördern, sind nach wie vor schlecht eliminiert . Gegenwärtig wird davon ausgegangen, dass eine übermäßige Akkumulation der extrazellulären Matrix (ECM) zu einem Zustand der Fibrose führt . ECM-Synthese und -Abbau werden kompliziert durch TGF-β, MMPs und andere moduliert.Eine große Anzahl von Untersuchungen hat gezeigt, dass Makrophagen, die in verletztes Interstitium infiltrieren, das Produkt von Zytokinen erhöhen könnten, die mit der Proliferation und Aktivierung von Fibroblasten zusammenhängen. Wie bereits erwähnt, wird CD147 auf Makrophagen exprimiert und wirkt als Ligand von E-Selektin. Mäuse mit einem dreifachen Knockout von E-, P- und L-Selektin weisen auf eine signifikante Verringerung der Makrophagenrekrutierung nach einer einseitigen Operation der Ureterobstruktion hin . Die Daten legen nahe, dass die CD147-Expression auf Makrophagen eine entscheidende Rolle bei der Makrophageninfiltration in das Interstitium durch Bindung an Selektine spielen könnte. Darüber hinaus beobachtete eine experimentelle Studie an tubulären Epithelzellen (TECs), dass CD147 an Fibroblasten an der Induktion von Hyaluronan beteiligt ist, das mit der Differenzierung von Fibroblasten als Reaktion auf TGF-β assoziiert ist .Es ist bekannt, dass CD147 die Produktion von MMPs induziert und die CD147-Expression in Fibroblasten durch TGF-β1 erhöht wird, um die Differenzierung von Fibroblasten zu Myofibroblasten zu induzieren und die Zellkontraktilität beim Gewebeumbau zu erhöhen . Daher wurde vorgeschlagen, dass CD147 eine zentrale Rolle bei der Nierenfibrose spielen könnte. Eine Studie mit Mausleberfibrosemodell berichtete, dass das Expressionsniveau von CD147 mit der Entwicklung der Fibrogenese zunahm und während der spontanen Erholung der Leberfibrose abnahm . Und die Forscher fanden heraus, dass CD147 Antikörper Hemmung Effekte auf hepatische Sternzellen Aktivierung ausüben würde und die Leberfibrose unterdrücken . Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass Bsg− / − Mäuse im Interstitium, die ein einseitiges Ureterobstruktionsmodell verwendeten, 14 Tage nach der Operation viel weniger Fibrose aufwiesen als Bsg +/+ -Mäuse , und MMP-2− und MMP−9-Aktivitäten wurden in Bsg- / – Mäusen unterdrückt. Darüber hinaus war die TGF-β−Reaktion in primären Bsg− / – tubulären Epithelzellen geringer. Die oben beschriebenen Ergebnisse zeigten, dass CD147 die Bildung von Nierenfibrose fördert, und schlugen vor, dass CD147 mehrere Auswirkungen auf die Förderung der Nierenfibrose haben würde, wie z. B. die Hyaluronanproduktion, die Regulation von MMPs und die Makrophageninfiltration, und könnte ein neuartiges Kandidaten-Zielgen für die Prävention von Organfibrose und Therapeutika-Targeting sein. In Zukunft könnte eine Blockade von CD147 durch siRNA oder Anti-CD147-Antikörper in vivo und in vitro durchgeführt werden, um die Auswirkungen von CD147 auf die Nierenfibrose weiter zu verifizieren.
Es wurde festgestellt, dass CypA und CD147 bei Patienten mit entzündlicher Kardiomyopathie hochreguliert sind. CypA-/- Mäuse mit Coxsackievirus B3-induzierter Myokarditis zeigten nach 8 Tagen eine signifikant reduzierte T-Zell- und Makrophagen-Rekrutierung im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen . Die Behandlung mit NIM811, einem CypA-Inhibitor, führte zu einer signifikanteren Reduktion der Myokardfibrose am Tag 12. Die obige Studie zeigt, dass CypA an der Bildung von Myokardfibrose beteiligt sein könnte. In einem Rattenmodell mit Tetrachlorkohlenstoff-induzierter Leberfibrose wurde bestätigt, dass NIM811 die Expression des Gewebehemmers von Metalloproteinase-1 und TGF-β verringert . Daher ist anzunehmen, dass CypA auch an der Bildung von Nierenfibrose beteiligt war.
8. Schlussfolgerung und zukünftige Richtungen
Basierend auf den oben genannten verschiedenen Studien ist es bei Nierenerkrankungen klar, dass sowohl CD147 als auch CypA multifunktionale Eigenschaften haben, sowohl unabhängig als auch als wechselwirkender Komplex. Zunehmende Beweise zeigen eine entscheidende Rolle von CD147 bei Nierenerkrankungen einschließlich Nierenkarzinom und AKI wahrscheinlich durch Regulierung verschiedener Zellsignalwege. Daher scheint das Targeting von CypA und CD147 eine vielversprechende Strategie zur Behandlung von Nierenerkrankungen darzustellen. siRNA spezifische targeting CD147 ist ein nützliches werkzeug, um stille CD147 gen und hemmen seine aktivität. Die Methode wurde jedoch in den obigen Studien nicht angewendet. Um bestimmte Funktionen von CD147 / CypA bei Nierenerkrankungen zu beleuchten, ist mehr Forschung erforderlich, um die Mechanismen, die CD147 / CypA zugrunde liegen, unter verschiedenen biologischen und pathophysiologischen Bedingungen besser zu verstehen. Schließlich wird es spannend sein zu sehen, ob diese Erkenntnisse therapeutisch genutzt werden können und zur Entwicklung neuer Medikamente führen, die etablierte Nierenerkrankungen verhindern oder möglicherweise rückgängig machen.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels besteht.
Beitrag der Autoren
Xin Qu und Chunting Wang trugen gleichermaßen zu dieser Arbeit bei.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Natural Science Foundation of China (Nr. 81372473) und der China Postdoctoral Science Foundation (Nr. 2014M550766) unterstützt.
