Die Krebstherapie hat sich weiterentwickelt, um unterschiedliche Behandlungsmodalitäten strategisch zu integrieren und die Heilungschancen zu optimieren. Chirurgie und Strahlentherapie werden verwendet, um eine lokoregionale Kontrolle zu erreichen, während systemische Therapien (Chemotherapie, endokrine Therapie, molekular gezielte Therapien und Zusatztherapien (Bisphosphonate)) werden verwendet, um diffuse Krankheiten (bei hämatologischen Malignomen) oder Krankheiten zu kontrollieren, die sich über die primäre Stelle hinaus ausgebreitet haben (bei soliden Tumoren). Die Kombination verschiedener Therapien bei Krebs ist zu einem Trend geworden, nicht nur zwischen verschiedenen Arten von Therapien, sondern auch zwischen mehreren Medikamenten mit komplementären Mechanismen. Und diese Kombinationen haben eine bessere Wirkung auf die Fünf-Jahres-Überlebensrate und verzögern Tumorrückfall.

Chemotherapieedit

In den frühen 1900er Jahren begann der berühmte deutsche Chemiker Paul Ehrlich mit der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Infektionskrankheiten. Er war derjenige, der den Begriff „Chemotherapie“ geprägt und definiert es als die Verwendung von Chemikalien zur Behandlung von Krankheiten, er war auch die erste Person, um die Wirksamkeit von Tiermodellen zu dokumentieren, um eine Reihe von Chemikalien für ihre mögliche Aktivität gegen Krankheiten zu screenen, eine Leistung, die große Auswirkungen auf die Entwicklung von Krebsmedikamenten hatte. Während des Zweiten Weltkriegs erschien ein nationales Arzneimittelentwicklungsprogramm als Cancer Chemotherapy National Service Center. Und gute Beispiele bei der Heilung von akuter Leukämie im Kindesalter und fortgeschrittener Morbus Hodgkin ermutigten die Menschen, mehr Chemikalien mit Antitumoraktivitäten zu untersuchen. Vorausgesetzt, eine Vielzahl von Anti-Tumor-Chemikalien, begannen die Menschen, Cocktail von verschiedenen Drogen zu verwenden und überraschenderweise fand es ein besseres Ergebnis haben würde. Am Anfang dachten die Menschen nicht einmal daran, dass Krebszellen durch Chemikalien abgetötet werden könnten, geschweige denn krebsspezifische Therapien.

Immuntherapiebearbeiten

Die Immuntherapie wurde von James Allison erwähnt, der jetzt am MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston arbeitet. Allison fand heraus, dass CTLA-4 die T-Zellen bremst und sie daran hindert, vollständige Immunangriffe zu starten. Er fragte sich, ob die Blockierung des Blockers – des CTLA-4–Moleküls – das Immunsystem freisetzen würde, um Krebs zu zerstören. Aber zu dieser Zeit würden die Leute es als eine eigenartige Idee betrachten, und niemand unterstützte ihn. Aber er studierte weiter und begründete seine Gründe bei Mäusen. Spätere klinische Studien berichteten, dass Anti-CTLA-4-Antikörper erhöhen können Patienten mit metastasiertem Melanom lebten 4 weitere Monate, Anti-PD-1-Antikörper zeigen auch Anti-Tumor-Wirkung in klinischen Studien. Die Verwendung des Immunsystems des Wirts zur Bekämpfung von Krebs wird in der Therapie immer häufiger. Darüber hinaus führt das Übersprechen zwischen fortschreitenden Tumoren und dem Wirtsimmunsystem zu mehreren überlagerten Mechanismen zusätzlicher Regulation und Immunfluchtfunktion, die dazu dienen, die Immunantwort auf Tumore abzuschalten. Eine Vielzahl von Immunzellen, die das Tumorwachstum fördern und tumorassoziierte Immunantworten hemmen, einschließlich CD4 + CD25 + FOXP3 + regulatorische T-Zellen (Tregs), CD4 + Interleukin-17-produzierende T-Helferzellen, von myeloiden abgeleitete Suppressorzellen (MDSCs) und tumorassoziierte Makrophagen (TAMs). Zusätzliche Merkmale der Tumormikroumgebung dämpfen die antitumorale Immunantwort weiter, einschließlich hoher suppressiver intratumoraler Zytokine (TGF-β, TNF, IL-10), der konstitutiven oder induzierten Expression von Immun-Checkpoint-Molekülen durch die Tumorzellen (PD-L1, B7-H4) und verschiedene andere phänotypische Veränderungen, die zu einer Immunfluchtreaktion führen (Verlust von Tumorantigenen und anderen Molekülen, die für die Antigenverarbeitung und -präsentation essentiell sind).

Crosstalk zwischen Chemotherapie und Immuntherapie

Chemotherapie kann die Tumorimmunität auf zwei Arten fördern: (a) durch seine beabsichtigte therapeutische Wirkung, Krebszellen durch immunogenen Zelltod abzutöten, und (b) durch zusätzliche und weitgehend unbeachtete Wirkungen sowohl auf die malignen als auch auf die normalen Wirtszellen, die in der Tumormikroumgebung vorhanden sind. Viele Standard- und hochdosierte Chemotherapien können jedoch auch immunsuppressiv sein, indem sie entweder offen Lymphopenie induzieren oder zur Lymphozytendysfunktion beitragen. Es ist klar, dass die strategische Integration von immunbasierten Therapien mit Standard-Krebsbehandlungsmodalitäten, insbesondere Chemotherapeutika, das Potenzial hat, das gesamte Wirtsmilieu und die lokale Tumormikroumgebung neu zu gestalten, um Wege der Immuntoleranz und -unterdrückung zu stören.

Klinische Beispielebearbeiten

Es gibt mehrere gute Beispiele. Die Standardbehandlung für Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom ist Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (CHOP). Rituximab, ein chimärer monoklonaler Antikörper gegen das CD20-B-Zell-Antigen, hat eine therapeutische Aktivität im diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom5. Es wurde nachgewiesen, dass die Zugabe von Rituximab zum CHOP-Regime die vollständige Ansprechrate erhöht und das ereignisfreie und Gesamtüberleben bei älteren Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom verlängert, ohne dass eine klinisch signifikante Erhöhung der Toxizität eintritt. Bei metastasiertem Brustkrebs, der HER2 überexprimiert, hat auch die Chemoimmuntherapie eine bessere Wirkung. Das HER2-Gen, das für den Wachstumsfaktorrezeptor HER2 kodiert, wird bei 25 bis 30 Prozent der Brustkrebserkrankungen überexprimiert, was die Aggressivität des Tumors erhöht. Trastuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper gegen HER2, klinische Studien zeigten, dass die Zugabe von Trastuzumab zur Chemotherapie mit einer längeren Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, einer höheren objektiven Ansprechrate, einer längeren Ansprechdauer, einer niedrigeren Sterberate nach 1 Jahr, einem längeren Überleben und einer 20-prozentigen Verringerung des Todesrisikos verbunden war, was beweist, dass Trastuzumab den klinischen Nutzen der Erstlinientherapie bei metastasiertem Brustkrebs, der HER2 überexprimiert, erhöht.