20. August 2019 von NCI-Mitarbeitern

Eine Eigenschaft von Krebszellen, die ihnen helfen kann, im Körper Fuß zu fassen, ist ihre Fähigkeit, der Erkennung und Zerstörung durch das menschliche Immunsystem zu entgehen. Einige Tumorzellen, zum Beispiel, machen höher als normale Mengen an Proteinen genannt „don’t eat me“ Signale, die auf der Zelloberfläche gefunden werden.

Diese „don’t eat me“-Proteine sind eine Art Immun-Checkpoint. Sie sind „wie Unsichtbarkeitsmäntel für den Krebs“ und verhindern, dass weiße Blutkörperchen, Makrophagen genannt, die Tumorzellen erkennen, verschlingen und verschlingen, erklärte Dr. Irving Weissman von der Stanford University School of Medicine.In einer neuen Studie haben Dr. Weissman und seine Kollegen entdeckt, dass ein Protein namens CD24 ein neues „Don’t eat me“ -Signal ist, von dem sie glauben, dass es ein potenzielles Ziel für die Krebsimmuntherapie ist.Die Ergebnisse des Teams deuten darauf hin, dass Eierstockkrebs und dreifach negativer Brustkrebs, die beide notorisch schwer zu behandeln sind, zu den Krebsarten gehören, die durch die Blockierung von CD24 gezielt werden könnten, sagte Amira Barkal, MD, Ph.D. Student an der Stanford und leitender Forscher der neuen Studie, die am 31. Juli in Nature veröffentlicht wurde.Weitere Arbeiten sind erforderlich, um die Rolle von CD24 in menschlichen Tumoren besser zu verstehen und Medikamente zu entwickeln, die seine Aktivität blockieren können, sagte Susan McCarthy, Ph.D., von der NCI-Abteilung für Krebsbiologie. Aber die Studie „bietet echte Möglichkeiten“, dass das Targeting von CD24 dem Immunsystem einer Patientin helfen könnte, stärker gegen bestimmte Krebsarten zu wirken, einschließlich Eierstockkrebs und dreifach negativem Brustkrebs, bei denen die Immuntherapie bisher eine begrenzte Wirksamkeit gezeigt hat, sagte Dr. McCarthy.Die meisten Arten von Immuntherapien, die bereits verwendet werden, zielen auf weiße Blutkörperchen ab, sogenannte T-Zellen, die Schlüsselkomponenten der zweiten Immunabwehrlinie des Körpers sind, die als adaptive Immunität bekannt ist. Im Gegensatz dazu sind Makrophagen, deren Wirkung CD24 unterdrückt, Teil des angeborenen Immunsystems — der ersten Verteidigungslinie des Körpers gegen Infektionen und abnormale Zellen.Die neuen Erkenntnisse, sagte Dr. McCarthy, sind eine Erinnerung daran, dass Makrophagen und nicht nur T-Zellen Krebszellen eliminieren können.

Suche nach neuen „Don’t Eat Me“ -Signalen

Der übliche Zweck von „don’t eat me“ -Signalen besteht darin, Makrophagen davon abzuhalten, normale Zellen im Körper anzugreifen. Im vergangenen Jahrzehnt, Dr. Weissmans Labor hat drei weitere „Don’t eat me“ -Proteine identifiziert, PD-L1, CD47 und B2M, mit denen Krebszellen Makrophagen ausweichen.PD-L1, das auf einigen Tumorzellen vorhanden ist, bindet nicht nur als „Don’t eat me“ -Signal an Makrophagen, sondern bindet auch an das PD-1-Immun-Checkpoint-Protein auf T-Zellen, um die adaptive Immunantwort zu verringern.Behandlungen, die auf PD-L1 auf Tumorzellen abzielen, werden bereits zur Behandlung einiger Krebsarten eingesetzt, und Antikörper, die CD47 blockieren, befinden sich in klinischen Studien im Frühstadium. (Dr. Weissman ist Mitbegründer, Direktor und Berater eines Unternehmens, das Lizenzen für CD47-basierte Entdeckungen besitzt.Da nicht alle Patienten mit Krebserkrankungen, die CD47 exprimieren, gleichermaßen auf CD47-blockierende Antikörper ansprechen, vermuteten Barkal und andere in Dr. Weissmans Labor, dass einige Tumorzellen zusätzliche, noch unbekannte „Don’t eat me“ -Proteine aufwiesen.Um nach neuen „don’t eat me“ -Proteinen zu suchen, nutzte das Team die Tatsache, dass alle drei zuvor identifizierten Proteine dieses Typs ähnliche Arten von Signalen in Makrophagen produzieren. Diese Signale unterdrücken die Fähigkeit von Makrophagen, Zellen zu verschlingen, sagte Dr. Weissman.“Wir haben angefangen, in einer Vielzahl von menschlichen Krebsarten zu suchen, um zu sehen, ob es zusätzliche Moleküle gab, die diese Art von Signalmechanismus verwendeten und in hohen Konzentrationen in verschiedenen Tumortypen vorhanden waren. Und so haben wir uns auf CD24 eingelebt „, sagte Barkal. Unter Verwendung von Daten aus dem Cancer Genome Atlas-Programm und dem TARGET-Programm von NCI fand das Stanford-Team heraus, dass die Expression des CD24-Gens in Tumoren höher war als im entsprechenden normalen Gewebe. Die CD24-Expression war bei Eierstockkrebs am dramatischsten erhöht. Es war auch bei dreifach negativem Brustkrebs deutlich höher als bei gesunden Brustzellen oder bei Östrogen- und Progesteronrezeptor–positivem Brustkrebs.In weiteren Experimenten zeigte das Team, dass Makrophagen, die Tumore infiltrieren, über einen Rezeptor namens Siglec-10 mit CD24 interagieren.

Der Fall für die Blockierung von CD24

Um herauszufinden, ob CD24 ein neues „don’t eat me“ -Protein ist, verwendeten die Forscher ein Gen-Editing-Tool, um das Gen zu entfernen, das das CD24-Protein aus einer im Labor gezüchteten menschlichen Brustkrebszelllinie herstellt. Sie mischten dann die CD24-defizienten Zellen und normale Brustkrebszellen mit menschlichen Makrophagen in Laborschalen.“Wir haben gesehen, dass Zellen, denen CD24 fehlte, von den Makrophagen viel leichter verschlungen und gefressen oder gelöscht wurden als die Krebszellen, die CD24 hatten“, sagte Barkal.Die Behandlung von Tumorzellen, die CD24 exprimieren – einschließlich solcher von Patienten mit metastasiertem Eierstockkrebs oder dreifach negativem Brustkrebs – mit einem Antikörper, der die Interaktion zwischen CD24 und seinem Rezeptor auf Makrophagen blockiert, Siglec—10, erhöhte auch die Fähigkeit von Makrophagen, die Tumorzellen zu löschen. Im Gegensatz dazu hatte der CD24-blockierende Antikörper keinen Einfluss auf die Makrophagen-Clearance von Tumorzellen, denen CD24 fehlte.Experimente an Mäusen verknüpften CD24 weiter mit dem Tumorwachstum und zeigten, dass es Makrophagen davon abhalten kann, Tumorzellen anzugreifen. Darüber hinaus reduzierte bei Mäusen mit bereits etablierten Tumoren die Behandlung mit fünf Dosen des CD24-blockierenden Antikörpers über 2 Wochen das Tumorwachstum im Vergleich zur Behandlung mit einem nicht-CD24-zielgerichteten (Kontroll–) Antikörper.Da einige Tumorzellen erhöhte Spiegel von CD24 und CD47 aufweisen können, testete das Team auch die Auswirkungen einer kombinierten Behandlung mit CD24- und CD47-blockierenden Antikörpern auf verschiedene Tumorzelltypen in Laborexperimenten.Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockierung mehrerer „Don’t eat me“ -Proteine bei der Behandlung einiger Krebsarten wirksamer sein könnte, so das Forschungsteam, und dass CD24 das dominierende „Don’t eat me“ -Signal bei anderen Krebsarten ist, einschließlich Eierstockkrebs und dreifach negativem Brustkrebs.Und weil die CD24-Spiegel in einigen Tumoren deutlich höher sind als im entsprechenden normalen Gewebe, sagte Barkal, sollten CD24-blockierende Therapien in der Lage sein, Tumorzellen anzugreifen und zu eliminieren, ohne gesunde Zellen zu schädigen.“Diese Studie ist wichtig, weil wir bereits Hinweise aus früheren Studien hatten, dass, wenn eine Tumorzelle mehrere „Don’t eat me“ -Proteine hat, dann müssen Sie mehrere Proteine blockieren und herausfinden, welche für jeden Krebstyp kritisch sind“, sagte Dr. McCarthy.

Planung eines Weges vorwärts

Um die neuen Erkenntnisse zu verfolgen, sagte Barkal: „Wir müssen mehr Primärtumoren von Patienten analysieren, um herauszufinden, inwieweit CD24 bei Brust—, Eierstock— und anderen Krebsarten vorhanden ist – und in erhöhten Konzentrationen gefunden wird.Zukünftige Arbeit wird auch feststellen müssen, ob es zusätzliche „Don ‚t eat me“ -Signale gibt, die blockiert werden sollten, sagte Dr. Weissman. Die Identifizierung, welche bei jedem Krebstyp sowie bei verschiedenen Patienten mit demselben Tumortyp exprimiert werden, könne dazu beitragen, vorherzusagen, welche Patienten auf bestimmte Therapien ansprechen, die diese Signale blockieren, sagte er.Längerfristig hofft das Team, einen CD24-blockierenden Antikörper zu entwickeln, der für den Einsatz bei Menschen sicher ist, und ihn bei Patienten zu testen, sagte Barkal.“Wir wissen immer noch nicht, ob die CD24-Blockade bei einigen Krebsarten allein wirksam sein wird oder ob sie mit anderen Immuntherapien oder anderen Krebsmedikamenten kombiniert werden muss, um die Wirkung zu optimieren“, sagte Barkal.Darüber hinaus warnte Dr. Weissman, während das Team eine bestimmte Art von menschlichen Makrophagen in ihren Laborexperimenten verwendete, ist die Situation bei Patienten wahrscheinlich komplizierter. Das menschliche Immunsystem umfasst viele Makrophagen-Subtypen, und einzelne menschliche Tumoren können mehr als eine davon enthalten, sagte er.