Was sind Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome?
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS), auch bekannt als Kryopyrinopathien, sind genetische autoinflammatorische Syndrome, die durch ‚Gain-of-Function‘-Mutationen definiert sind, die das Cryopyrin-Protein beeinflussen.
Innerhalb von CAPS werden drei verschiedene klinische Syndrome erkannt.Muckle-Wells-Syndrom (MWS)
Die mildeste Form ist FCAS, und die schwerste Form, NOMID/CINCA, ist oft tödlich. Klinische Überschneidungen werden jetzt erkannt, was darauf hindeutet, dass es sich um ein Kontinuum von Krankheiten handelt.
Einige Fälle des Schnitzler-Syndroms können ebenfalls in diese Kategorie fallen.
Wer bekommt Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome und warum?
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome sind autosomal dominante genetische Zustände, was bedeutet, dass nur eine Kopie des abnormalen Gens erforderlich ist, um das klinische Syndrom zu entwickeln. FCAS und Muckle-Wells-Syndrom sind in der Regel familiär und werden von einem betroffenen Elternteil geerbt. NOMID / CINCA tritt als spontane Mutation auf, da sie schwere Behinderungen verursacht und oft vor dem Erwachsenenalter tödlich verläuft.
Patienten mit Überlappungsmerkmalen werden zunehmend berichtet:
- zwischen FCAS und MWD
- zwischen MWD und mildem NOMID/CINCA
- aber nicht zwischen FCAS oder MWS und schwerem NOMID/CINCA.
Beispiele sind Kälteempfindlichkeit, häufige Kopfschmerzen oder asymptomatisches Papillenödem (Schwellung am Augenhintergrund) bei MWD oder Taubheit bei FCAS. Selbst innerhalb einer Familie können Mitglieder aufgrund klinischer Merkmale als unterschiedliche Syndrome eingestuft werden.
Molekularbiologie und Genetik
Alle drei Zustände werden durch Mutationen im selben Gen, NLRP3, verursacht, das sich auf Chromosom 1 (1q44) befindet. Etwa 100 verschiedene Mutationen, meist Missense-Mutationen im Exon 3 dieses Gens, wurden bei Patienten mit Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen identifiziert. Selten wurden Missense-Mutationen in den Exons 4 und 6 identifiziert. Bestimmte Mutationen führen zu einem spezifischen klinischen Syndrom, z. B. Y570C, Y570F, F309S, F523L werden nur bei schweren NOMID / CINCA berichtet. Andere Mutationen (z. B. R260W, V198M, V262G, D303N) wurden in mehr als einem Krankheitsbild identifiziert, sogar innerhalb einer Familie. Dies würde darauf hindeuten, dass es zusätzliche genetische oder umweltbedingte Einflüsse geben kann, die das klinische Erscheinungsbild beeinflussen. Asymptomatische Träger, meist in betroffenen Familien, wurden ebenfalls nachgewiesen.
Das NLRP3-Gen wird insbesondere in weißen Blutkörperchen (insbesondere Neutrophilen) und Chondrozyten (Knorpelzellen) exprimiert. Es kodiert für Cryopyrin, ein Protein, das an der Bildung von Inflammasomen beteiligt ist. Inflammasomen sind Proteinkomplexe, die in Zellen vorkommen. Sie sind wichtig für das angeborene Immunsystem. Krankheitsbedingte Veränderungen im Kryopyrin führen zum Verlust eines regulatorischen Schritts, der eine erhöhte Caspase-1-Aktivierung und damit eine erhöhte Aktivierung von Interleukin (IL) -1 ermöglicht. Aktiviertes IL-1β ist ein starker Stimulator der Entzündungskaskade. Die Expression des NLRP3-Gens in Chondrozyten kann für die Gelenkschmerzen / -schwellungen bei FCAS und MWS und das Knochenwachstum bei NOMID / CINCA relevant sein. Letzteres scheint nicht auf eine IL-1-Rezeptorblockade anzusprechen. Die Expression in Chondrozyten kann auch an der Entwicklung einer sensorineuralen Taubheit bei MWS und NOMID / CINCA beteiligt sein.
Der Mechanismus, durch den Kälte Angriffe in FCAS auslöst, bleibt unbekannt.
Nicht in allen Fällen klinisch typischer CAPS wurde eine NLRP3-Genmutation identifiziert, insbesondere die NOMID /CINCA-Form. Es wurde festgestellt, dass somatische Mutationen, Genmutationen, die während der fetalen Entwicklung auftreten, eine kleine Anzahl scheinbar mutationsnegativer Fälle erklären. Die NLRP3-Mutation wird dann nur in einem Prozentsatz der Zellen im peripheren Blut nachgewiesen. Solche Tests sind schwierig und werden derzeit nur in einer Forschungsumgebung durchgeführt.
Was sind die klinischen Merkmale von Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen?
Die klinischen Merkmale, die diesen drei Zuständen gemeinsam sind, sind intermittierende oder wiederkehrende Anfälle.:
- Fieber
- Urtikaria-ähnlicher Hautausschlag (siehe unten)
- Gelenkschmerzen (Arthralgie)
- Konjunktivitis.
Darüber hinaus hat jedes Syndrom seine eigenen charakteristischen klinischen Merkmale (siehe Beschreibung eines bestimmten Syndroms).
Was sind die Merkmale des Hautausschlags?
Der Urtikaria-ähnliche Ausschlag ist klinisch und histologisch bei allen Formen der Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome gleich. Charakteristisch:
- Es ist normalerweise das erste Anzeichen des Syndroms.
- Es entwickelt sich bei oder kurz nach der Geburt oder in der frühen Kindheit.
- Es ist wandernd – was bedeutet, dass sich die Hautläsionen bewegen.
- Makulopapulöses oder urtikariaähnliches Aussehen kann auftreten.
- Die Symptome sind in der Regel untypisch für Urtikaria, mit Stechen, Brennen, Wärme und / oder Engegefühl, anstatt Juckreiz.
- Läsionen dauern weniger als 24 Stunden.
- Sie zeigen oft ein tägliches Muster und sind abends schlimmer.
- Die Intensität variiert zwischen den Patienten und zwischen den Episoden.
Kryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom Hautausschlag
Wie werden Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome diagnostiziert?
Die Diagnose eines Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms sollte bei Patienten mit wiederkehrenden Episoden von Fieber, Hautausschlag, Gelenkschmerzen und Augenentzündungen ohne Anzeichen einer Infektion oder Autoimmunerkrankung in Betracht gezogen werden. Obwohl dies alles autosomal dominante Zustände sind, kann eine positive Familienanamnese nicht immer hervorgerufen werden.
Eine Verzögerung bei der Diagnose eines Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms ist häufig, da alle Formen selten sind. Erste Diagnosen von Virusinfektionen und Allergien werden in der Regel berücksichtigt. Diese Verzögerung bei der Diagnose und damit bei der Behandlung kann zu Interleukin-1-induzierten Organschäden wie Taubheit und Amyloidose führen.
Akutphasenreaktanten im Blut, wie Erythrozytensedimentationsrate (ESR), C-reaktives Protein (CRP) und Serumamyloid A (SAA), sind deutlich erhöht, selbst wenn es dem Patienten zwischen den Episoden gut geht. Eine Anämie chronischer Erkrankungen und eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, insbesondere Neutrophiler Granulozyten, können nachgewiesen werden.Die Hautbiopsie aus dem Urtikaria-ähnlichen Hautausschlag kann auf die Diagnose eines Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms hindeuten, da sie ein perivaskuläres und manchmal peri-ekkrines (um die Schweißdrüse) neutrophiles Infiltrat der retikulären Dermis ohne Mastzellen oder Vaskulitis zeigt. Dies ist ganz anders als normale Urtikaria (Nesselsucht).
Zur Sequenzierung von Exon 3 des NLRP3-Gens steht ein kommerzieller Test zur Verfügung. Dies wird die meisten, aber nicht alle bekannten Mutationen erkennen, die mit Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen assoziiert sind.
Was ist die Behandlung von Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen?
Die drei klinischen Syndrome sprechen alle sehr gut auf eine Therapie mit Interleukin-1-Antagonisten wie Anakinra, Rilonacept und Canakinumab an. Alle CAPS-Patienten sprechen an, sofern eine ausreichende Dosis verabreicht wird.
Anakinra
Die dramatische Wirksamkeit des biologischen Wirkstoffs Anakinra, eines IL-1-Rezeptorantagonisten, wurde in einer Reihe großer klinischer Studien mit vielen Patienten mit Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen nachgewiesen. Es wird als tägliche subkutane Injektion verabreicht, und lokale Injektionsreaktionen (Juckreiz, Schwellung, Rötung) sind die häufigsten Nebenwirkungen. Anakinra ist der Behandlungsstandard für NOMID / CINCA und wurde 2013 von der FDA für diese Indikation zugelassen. Der Dosisbereich variiert: 0,5-1,5 mg / kg / d für FCAS, bis zu 3,5 mg / kg / d für MWS und bis zu 10 mg / kg / d für schwere NOMID / CINCA bei Säuglingen.
Hinweis: Anakinra ist in Neuseeland nicht registriert oder subventioniert (März 2011). In anderen Ländern wie den USA und Europa ist die registrierte Indikation rheumatoide Arthritis.
Rilonacept
Rilonacept war die erste von der FDA zugelassene Therapie für CAPS. Es wurde 2008 für FCAS und MWS bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren zugelassen. Rilonacept ist ein dimeres Fusionsprotein, das an das Interleukin-1-Rezeptor-Zubehörprotein und den IL-1-Typ-1-Rezeptor bindet. Es wird wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht. Unerwünschte Ereignisse wurden in klinischen Studien als leicht bis mittelschwer berichtet, einschließlich lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen und Durchfall. Während der Behandlung mit CAPS mit Rilonacept wurden zwei Todesfälle berichtet: einer durch Pneumokokken-Meningitis und der andere durch koronare Herzkrankheit.
Canakinumab
Canakinumab wurde ebenfalls von der FDA (2009) für FCAS und MWS zugelassen und ist ab einem Alter von 4 Jahren zugelassen. In Europa ist es für alle Formen von KAPPEN zugelassen. Canakinumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper, der spezifisch gegen IL-1β gerichtet ist. Es wird als subkutane Injektion alle 8 Wochen verabreicht. In einer klinischen Studie mit 35 CAPS-Patienten waren die häufig berichteten Nebenwirkungen Nasopharyngitis, Rhinitis, Übelkeit, Durchfall und Schwindel. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle wurden nicht berichtet. Zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die während der Studien berichtet wurden, waren Schwindel mit akutem Winkelglaukom und rezidivierende Infektionen der unteren Harnwege mit Sepsis. Schwindel kann sich häufiger bei Patienten mit der sensorineuralen Taubheit entwickeln, die mit einigen Formen von CAPS verbunden ist.Innerhalb von Stunden bis Tagen nach der Injektion zeigt sich eine dramatische Reaktion auf die täglichen Symptome (Fieber, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Bindehautentzündung) und Akutphasenreaktanten im Blut. Eine Verbesserung der Langzeitkomplikationen wurde auch bei einigen Patienten mit Hörverlust, Sehverlust, Amyloidose (Nierenerkrankung), Wachstumsverzögerung berichtet, jedoch nicht bei Knochenanomalien oder bestehender geistiger Behinderung bei schwerer NOMID / CINCA. Es gibt Hinweise darauf, dass der Beginn der Behandlung bei sehr kleinen Kindern langfristige neurologische Behinderungen verhindern oder minimieren kann.
Es wurde empfohlen, die langwirksamen Anti-IL-1-Wirkstoffe bei sehr kleinen Kindern in Verbindung mit einer Antibiotikaprophylaxe und einer Immunisierung gegen Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae wie nach einer Splenektomie anzuwenden.
Behandlungen, die die Wirkung von IL-1beta blockieren, hatten einen dramatischen Einfluss auf die Lebensqualität von Patienten mit diesen seltenen Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen.
